JPERM

무작위배정임상시험(randomized clinical trial, RCT)은 신약의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 가장 표준적인 연구 설계 방법이지만¹⁾ 모든 의약품에서 적용 가능한 것은 아니다. 최근 바이오의약품 영역의 신약 개발이 증가 추세에 있으며, 특히 희귀의약품과 항암치료제가 신약 개발의 주류를 이루고 있다.²⁾ 하지만 희귀질환 및 암 등은 정확한 진단이 어렵고 과소 진단될 가능성이 높으며, 환자 수가 적기 때문에 임상 2상이나 임상 3상에서 무작위배정(randomization) 또는 중재(intervention)를 적용하기 힘들다.³⁾ 이때 다양한 자료원을 통하여 수집되는 환자/건강상태/보건의료 전달체계와 관련된 의료 빅데이터인 실사용데이터(Real-World Data, RWD)를 분석함으로써, 의약품 등의 사용 현황 및 잠재적인 유익성과 위해성에 관한 임상적인 근거인 실사용증거(Real-World Evidence, RWE)를 생성하여 의약품의 효과 및 안전성 평가에 활용할 수 있다.⁴⁾

의료 빅데이터를 활용한 임상 평가는 무작위배정임상시험을 대체할 수 있는 적절한 대안으로, 희귀의약품, 항암제 등 신약의 유효성을 검토하고 규제적 의사결정을 내리는 데 매우 중요한 역할을 수행할 수 있다. 이러한 의료 빅데이터 기반 임상 평가는 시판 후 안전성 평가에 주로 활용되어 왔으나, 최근 몇 년간 신약 허가, 허가외사용 및 허가대상 적응증 또는 대상집단 확장을 비롯한 허가심사에 활용하고자 하는 움직임이 미국 식품 의약국(Food and Drug Administration, FDA)과 유럽 의약품기구(European Medicines Agency, EMA)를 필두로 본격화되고 있다. 미국 FDA에서는 21세기 치유 법안(The 21st Centry Cures Act)을 기반으로 의약품 전주기에 걸쳐 의료 빅데이터를 활용하고자 하는 움직임이 지속되고 있으며, 보건 의료 빅데이터 기반 임상 평가 결과를 근거로 의약품의 유효성 가능성을 평가하고 있다.⁵⁾ 유럽 EMA에서는 적절한 치료대안이 없는 중증질환의 치료제를 대상으로 임상개발 초기에 시판을 허가하고 실제 임상현장에서 수집된 데이터를 근거로 하여 규제 범위를 조절하는 ‘Adaptive Approval Pathway’라는 제도를 운영 중이며, 신약 허가 심사에서의 효율성 및 환자들의 신약 접근성을 높이고 임상시험을 보완하는 차원에서 RWD의 사용을 권고하고 있다.⁶⁾ 국내의 경우, RWD/RWE의 활용은 시판 후 안전성 관리에 국한되어 있으며 이에 의약품 허가심사에서의 RWD/RWE 활용 촉진을 위한 전략을 세워야 할 필요성이 대두되고 있다. 이에 본 연구는 미국의 규제기관인 FDA와 유럽 규제기관인 EMA에서 신약 허가 심사, 허가외사용, 허가대상 적응증 또는 인구집단 확장 시 RWD/RWE을 활용한 주요 사례들을 분석함으로써 우리나라의 RWD/RWE 활용 전략 수립 방향성을 제시하고자 한다.

1. 조사목록

본 연구는 문헌조사 방식의 사례연구로서, 미국 FDA 홈페이지, 유럽 EMA 홈페이지 및 Aetion 홈페이지를 비롯하여 ‘Con-temporary applications of real-world evidence in regulatory decision making: A case Series Review’, ‘바이오의약품의 실사용데이터 및 실사용증거 국외활용정보집’ 등 여러 학술 논문 등을 통한 문헌 조사를 진행하였다. Aetion, Inc.은 규제기관을 대상으로 RWE 분석정보를 제공하는 기업으로 자사의 홈페이지에 FDA의 의약품 허가심사 시 RWD/RWE를 활용한 사례 및 RWD/RWE 활용 현황을 게재하고 있다. 이를 바탕으로 RWD/ RWE가 활용된 사례 8개를 선정하였고 각 사례를 신약허가, 허가외사용, 허가대상 적응증 또는 인구집단 확장으로 분류하였다. 이후 각 사례에 대한 해당 의약품의 RWD/RWE를 활용한 배경과 목적, 활용된 RWE의 자료원과 환자선정 기준, 결과지표, 연구 결과와 해당 규제기관의 의사결정을 조사하였다.

2. 조사방법

본 연구는 2017년 이후 최근 5년간 미국 FDA와 유럽 EMA에서 신약허가, 적응증 추가에 RWD/RWE가 활용된 의약품을 조사하였다. 대표적인 국외 규제기관인 미국의 FDA 공식 웹사이트(https://www.fda.gov/)에서 공개된 의약품 허가자료 패키지(drug approval package) 및 의약품 라벨 정보와, 유럽의 EMA 공식 웹사이트(https://www.ema.europa.eu/en)에서 공개된 의약품 특징 요약집(summary of product characteristics) 및 유럽 공개 평가 보고서(European public assessment report) 정보, Aetion 공식 웹사이트(https://aetion.com/)를 바탕으로 RWD/RWE를 활용한 의약품들을 사례로 선정하였다. 이후 사례의약품에 대한 상품명, 성분명, 적응증, 규제적 의사결정의 유형, 자료원, 결과지표 등을 확인하기 위해 미국 국립 의학 도서관(national li-brary of medicine)의 Medline database를 비롯하여 관련 학술 논문을 조사하였다.

본 연구에서는 FDA와 EMA에서 허가심사에 RWD/RWE를 활용한 사례를 조사하여 총 8개의 의약품에 대하여 분석을 진행하였다. 각 사례들은 규제적 의사결정 유형에 따라 세 가지로 분류하였다. 적응증 추가의 경우에는 세분화하여 최초 허가 시 RWD/RWE를 활용한 사례로서 브리뉴라^Ⓡ, 예스카타^Ⓡ, 졸겐스마^Ⓡ, 최초 허가 이후 허가외사용에 RWD/RWE를 활용한 사례로서 킴리아^Ⓡ, 블린사이토^Ⓡ, 테파디나^Ⓡ, 허가대상 적응증 또는 인구집단 확장 시 RWD/RWE를 활용한 사례로서 이브란스^Ⓡ, 루미자임^Ⓡ을 분류하였다. 이후 조사 목록 및 방법에 따라 각 사례별 후보의약품의 적응증, 규제적 의사결정의 유형, RWD 자료원, 연구결과에 대한 내용을 표 1에 요약하여 제시하였다.

Table 1 . Summary of regulatory decision making cases based on external comparator study design using real-world data.

Type	Product	Indication	External comparator	Outcome measure
Primary approval	BrineuraⓇ (cerliponase alfa)	Neuronal ceroid lipofuscinosis type 2	Batten disease patients (DEM-CHILD database)	Proportion with no improvement from baseline motor score
	YescartaⓇ (axicabtagene ciloleucel)	Relapsed or refractory DLBCL	DLBCL patients who received salvage treatment (SCHOLAR-1 study data)	Overall response rate; complete remission
	ZolgensmaⓇ (onasemnogene abeparvovec-xioi)	SMA with bi-allelic mutations in SMN1 gene	SMA patients (PNCR database)	Survival rate at 14-month; proportion with improvement in sitting without support
Off-label use	KymriahⓇ (tisagenlecleucel)	Relapsed or refractory DLBCL	DLBCL patients who received salvage treatment (SCHOLAR-1 study data)	Overall response rate; complete remission
	BlincytoⓇ (blinatumomab)	MRD-positive BCP-ALL	BCP-ALL patients who received standard of care (Study 20120148)	Relapse free survival; overall survival
	TepadinaⓇ (thiotepa)	Graft rejection reduction for allogeneic HSCT in class 3 beta-thalassemia	Patient data from San Raffaele Hospital at Milan and International Center for Transplantation of the Mediterranean Institute of Hematology at Rome	Proportion with graft rejection
Label expansion	IbranceⓇ (palbociclib)	Metastatic breast cancer (HR＋, HER2‑) with disease progression	Flatiron Health breast cancer database; IQVIA database; Pfizer global safety database	Symptom improvement; pathological report; physical examination
	LumizymeⓇ (alglucosidase alfa)	Pompe disease	International Pompe registry (Study AGLU00400)	Survival rate at 18 months of age; proportion with ventilator support

DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma; SMA, spinal muscular atrophy; SMN1, survival motor neuron 1; MRD, minimal residual disease; BCP-ALL, B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia; HSCT, hematopoietic stem cell transplantation; HR, hormone receptor; HER2, human epidermal growth factor receptor type 2..

1. 최초 허가 시 RWD/RWE를 활용한 사례

바텐병(Batten disease)은 보기 드문 소아 유전성 희귀 질환이며, 그 종류 중 하나인 제2형 신경원성 세로이드 리포푸신증(neuronal ceroid lipofuscinosis type 2, CLN2)은 단백질의 N-말단의 트리펩타이드를 절단하는 트리펩타이드 펩티다아제-1 (tripeptidyl peptidase-1, TPP1)을 암호화하는 CLN2 유전자에 돌연변이가 일어나 발병한다.⁷⁾ 기존에는 CLN2의 치료에 사용할 수 있는 약물이 없었으나⁸⁾ 인체 내의 TPP1를 인간 재조합 TPP1으로 대체하는 기전으로 브리뉴라가 바텐병의 치료에 허가되었다.

브리뉴라 최초 허가의 기반이 된 study 190-201/202 (single- arm, open label)는 자연사 연구(natural history study)인 study 190-901를 외부대조군으로 활용하여 비교 분석되었다.⁷⁾ Study 190-201/202는 유전자 검사와 효소 활성의 생화학적 평가를 통해 CLN2로 진단되어 브리뉴라로 치료받은 3세 이상의 24명의 어린이들을 대상으로 진행하였고, study 190-901은 자연사 연구로 유럽 전역의 바텐병 특화 센터에 정기적으로 방문한 환자들의 의료 기록을 수집한 자료원인 DEM-CHILD database⁹⁾의 환자들 중 유전자 검사를 통해 CLN2를 포함하여 모든 종류의 바텐병으로 진단되었으나 치료를 받지 않은 69명의 어린이들을 대상으로 진행하였다. 결과지표는 motor/language (ML) CLN2 scale score의 motor score을 활용하였으며, ML CLN2 scale score에서 motor 및 language score은 각각 최소 0점부터 최대 3점으로 매겨졌으며, 0점은 운동/언어 기능의 상실, 3점은 온전한 운동/언어 기능을 의미한다. 각 연구 집단에서 48, 72주 및 96주 지점에서 best matching 기법을 이용해 분석하였고, binary logistic regression을 이용해 시간에 따른 decline analysis을 진행하였다. ‘best matching’ 분석을 통해 각 연구 집단의 환자들은 baseline motor score, 나이, 유전형(핵심 돌연변이의 개수가 0, 1, 또는 2개로 정의)을 기반으로 매칭하여, 최종적으로 study 190-201/202 연구에서 22명, study 190-901에서 42명의 환자로 매칭이 되었다.

이후, 추적 관찰 기간이 96주차가 되는 시점에서 motor score이 2점 이상 감소하거나 0점으로 떨어지지 않은 환자들을 확인하였다. 그 결과, 점수의 변화가 없는 환자의 분율이 브리뉴라 치료 그룹에서 더 높았으며(94% vs. 36%, 차이: 59% [95% confidence interval (CI), 24-83%]), 96주차 시점에서의 오즈비(odds ratio, OR)는 0.09 (95% CI, 0.002-0.63)이었다.⁷⁾

브리뉴라 단일군 임상시험 결과를 외부대조군과 비교 분석하여 브리뉴라의 임상적 유효성을 확인하였고, 이를 토대로 2017년 미국 FDA는 CLN2의 증상이 있는 3세 이상의 소아 환자 및 후기 유아 환자에서 브리뉴라의 사용을 최초 허가 승인하였다.⁷⁾

미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)은 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma, NHL)의 약 30-40%를 차지하며 치료하지 않을 경우 치명적이다. DLBCL의 병인은 잘 알려져 있지 않으나, 림프종에 가족력이 있거나 인간면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus, HIV) 감염 등이 DLBCL의 위험 요소로 확인되었다.¹⁰⁾ DLBCL 환자에 대한 치료법으로 cyclo-phosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone과 함께 리툭시맙(rituximab)을 사용하는 R-CHOP¹¹⁾이 있으나 투여받은 환자의 약 20-50%는 재발 및 불응성 경과를 경험하고 있었다.¹²⁾ 이때 유전적으로 변형된, 항원-특이 자기유래 T 세포(autologous T cells) 면역치료제로서 종양세포에서 특이적으로 발현하는 키메릭 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)를 표적으로 하는 예스카타가 재발/불응성의 DLBCL에 대한 치료제로 허가 승인되었다.

예스카타 허가의 기반이 된 ZUMA-1 단일군 임상 연구(open label, multicenter)는 미국과 이스라엘 내 22개의 의료 암 센터에서 진행되었으며, 자연사 연구인 SCHOLAR-1 (multicohort, retrospective)을 외부대조군으로 활용하여 비교 분석하였다. ZUMA-1 연구는 1차 치료 또는 순차적 2차 치료에도 불응성을 나타내거나 자가 조혈모세포이식(hematopoietic stem cell trans-plantation, HSCT)을 받은 후에도 1년 내 재발성 공격성 B 세포 NHL을 가진 18세 이상의 환자 111명을 대상으로 하였으며, 그 중 101명의 환자가 예스카타를 투여받았다.¹³⁾ SCHOLAR-1 연구는 4개의 자료로 구성되어 있다: 2개의 3상 무작위 대조군시험(Canadian Cancer Trials Group study LY.12, Lymphoma Academic Research Organization [LYSARC] Collaborative Trial in Relapsed Aggressive Lymphoma [CORAL] study)과 2개의 관찰 코호트(MD Anderson Cancer Center [MDACC]의 관찰 코호트, Molecular Epidemiology Resource of the Uni-versity of Iowa/Mayo Clinic Lymphoma Specialized Program of Research Excellence [IA/MC]의 관찰코호트¹²⁾)를 합산한 데이터 연구로 재발성 DLBCL 환자 중 구제요법(salvage treat-ment)을 받은 636명의 반응률 및 전체 생존율을 후향적으로 분석하였다.¹¹⁾

이후, ZUMA-1과 SCHOLAR-1의 객관적 반응률(overall response rate, ORR)과 완전 관해율(complete remission, CR)을 짝지어 직접 비교(head to head comparison)하였다. 그 결과 예스카타 투여군인 ZUMA-1이 외부대조군인 SCHOLAR-1에 비하여 ORR (66% [95% CI, 56-75%] vs. 26% [95% CI, 21-31%])이 높게 나타났으며, CR (47% vs. 9%)도 개선되었다.¹⁴⁾

예스카타 단일군 임상시험 결과를 외부대조군과의 비교 분석한 연구 결과를 통해 예스카타의 임상적 유효성을 확인하였고, 이를 토대로 2018년 유럽 EMA는 재발/불응성의 DLBCL의 치료에 예스카타를 허가 승인하였다.¹⁵⁾

척수근위축증(spinal muscular atrophy, SMA)은 유아 사망의 주된 요인으로서, survival motor neuron 1 (SMN1) 유전자의 중복 대립 형질 돌연변이(bi-allelic mutation)로 야기된 SMN 단백질의 결핍이 뇌간 및 척수의 운동 신경 뉴런의 손실로 이어져 근육 약화와 근위축이 나타나는 유전질환이다.¹⁶⁾ 척수근위축증의 치료제로서 SMN 단백질의 생산을 증가시키는 스핀라자^Ⓡ (Spinraza^Ⓡ)가 있으나 사전에 권고되는 검사가 많으며 요추 천자를 통해 반복 투여해야 하는 단점이 있다.¹⁷⁾ 이러한 상황에서, 2020년 유럽 EMA에서 SMN 단백질을 암호화하여 정상 유전자 복사본을 전달하는 SMA 치료제인 졸겐스마를 조건부 허가하였다.

졸겐스마에 대한 임상 3상인 CL-303 연구(open-label, single- arm)는 Pediatric Neuromuscular Clinical Research (PNCR) database를 기반으로 진행된 관찰 연구를 외부대조군으로 활용하여 비교 분석하였다.¹⁸⁾ CL-303 단일군 임상연구는 미국의 16개 주에서 prednisolone으로 사전 치료받았고 이후 졸겐스마를 1회 투여 받았으며 전조증상 또는 증상이 있는 제1형 SMA 환자를 대상으로 진행하였다. SMN1 유전자가 없고 1개 또는 2개의 SMN2 유전자를 가지고 있으면서 유전자 대체 치료를 받은 시점의 나이가 6개월 미만인 21명의 영유아 환자들을 대상으로 진행되었다. PNCR database 연구는 총 337명의 모든 종류의 SMA 환자 데이터 중 발병이 출생 6개월 전이고 SMN1 유전자의 결실 또는 2개의 SMN2 유전자를 가지면서 치료받지 않은 23명의 환자들을 대상으로 진행되었다. 결과지표로는 생후 18개월에 최소 30초 동안 지지 없이 앉아 있는 환자의 분율, 그리고 생후 14개월 시점에서의 생존율을 활용하였다.¹⁸⁾

Kaplan-Meier 분석 및 메타분석을 시행한 결과, 졸겐스마 치료군에서 전체 환자 수 대비 생존 환자 수로 계산한 생존율이 더 높게 나왔고(91% vs. 22%), 전체 환자 수 대비 스스로 앉아 있을 수 있는 환자 수로 계산한 비율 또한 더 높았다(59% vs. 0%).¹⁸⁾

졸겐스마 단일군 임상시험 결과를 외부대조군과의 비교 분석한 연구 결과를 통해 졸겐스마의 임상적 유효성을 확인하였고, 이를 토대로 2020년 EMA로부터 2세 미만의 소아환자에서 SMN1 유전자에 중복(bi-allelic) 돌연변이가 있는 환자 중 제1형 SMA로 진단된 SMA 환자 또는 SMN2 유전자를 3개까지 가지고 있는 환자의 치료에 조건부 허가되었다.¹⁹⁾

2. 최초 허가 이후, 허가외사용 시 RWD/RWE를 활용한 사례

킴리아는 2016년 유럽 EMA로부터 CD19-표적 유전자 변형 자기유래 T세포 면역치료제로서 재발 또는 불응성의 B세포 급성 림프구성 백혈병을 가진 소아 환자의 치료에 허가 승인되었다.²⁰⁾ 이어 2018년 유럽 EMA는 임상 2상인 JULIET 연구(open- label, multicentre, single arm)²¹⁾를 근거로 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종에 대하여 적응증을 추가 승인하였다.²⁰⁾

킴리아 적응증 추가의 근거가 된 JULIET 단일군 임상연구는 미국, 호주, 유럽 등 10개국 27개 의료기관에서 환자 등록이 이루어졌으며²¹⁾ 예스카타와 마찬가지로 SCHOLAR-1¹²⁾을 외부대조군으로 활용하여 비교 분석되었다. JULIET 연구에서는 줄기 세포 이식(stem cell transplantation, SCT)이 불가능하고 2차 이상의 화학요법 후 재발 또는 불응한 18세 이상의 DLBCL 환자 99명에게 킴리아를 투여하였다.²⁰⁾ JULIET과 SCHOLAR-1을 비교 분석하기 위해 matching-adjusted indirect comparison (MAIC) 방법을 활용하였고, 결과 지표로는 ORR 및 CR을 보았다.²⁰⁾ 이때 JULIET에서는 재발성 및 불응성의 환자를, SCHO-LAR-1에서는 재발성 환자만을 연구 집단에 포함시켰기 때문에, JULIET의 연구 집단 환자 중에서 SCHOLAR-1의 불응성 기준(criteria)을 만족하는 73명의 환자에서 최소 3개월 동안 킴리아를 투여받은 63명을 대상으로 분석하였다.

JULIET과 SCHOLAR-1의 비교 결과, 킴리아 치료군에서 외부대조군 대비 ORR (47.4% vs. 26.0%, 차이: 21.4% [95% CI, 8.8-34.1%])이 더 높게 나타났으며, CR (38.0 % vs. 7.0%, 차이: 31.0% [95% CI, 19.1-43.0%])도 개선되었다.²⁰⁾

킴리아 단일군 임상시험 결과를 외부대조군과의 비교 분석한 연구 결과를 통해 킴리아의 임상적 유효성을 확인하였고, 이를 토대로 2018년 EMA로부터 성인 환자에서 2가지 이상의 전신요법을 받은 적이 있는, 재발성 및 불응성 미만성 거대 B세포 림프종의 적응증 추가를 승인받았다.

블린사이토는 백혈병 세포에서 발현되는 CD19와 T 세포의 CD3에 이중특이적인 단일클론항체(bispecific CD19-directed CD3 T-cell engager, BiTE)로, CD19와 CD3에 결합하여 면역시스템을 활성화시켜 과도한 백혈병 세포를 사멸시키는 기전을 가진다. 블린사이토는 필라델피아 염색체 음성(Ph^‑)의 재발 또는 불응성 전구 B세포 림프모구성 백혈병 환자에 대한 치료로 2014년 FDA, 2015년 EMA에서 최초 허가를 받았다.²²⁾ 이어 2018년 미국 FDA로부터 미세잔존질환(minimal residual disease, MRD)-양성 전구 B세포 급성 림프모구 백혈병(B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia, BCP-ALL)의 치료에 적응증 추가 승인을 받았다. BCP-ALL은 B 세포 전구체로부터 생성된 악성 신생물이며, 다양한 임상적 진행(clinical progres-sion)을 보이며 종종 골수 외의 침범도 보인다. BCP-ALL에 대한 표준 치료법으로 glucocorticoid, vincristine, anthracycline으로 이루어진 화학요법이 존재하지만 50%의 환자에서 5년 내로 재발하며, 재발 원인으로 MRD가 있다.²³⁾

블린사이토 적응증 추가의 기반이 된 임상 2상인 BLAST 연구(open-label, multicentre, single arm) 결과는 Study 20120148을 외부대조군으로 활용하여 비교 분석되었다.²⁴⁾ BLAST 연구는 유럽과 러시아의 46개 의료기관에서 수행되었으며,²⁵⁾ 블린사이토를 투여한 BCP-ALL 환자 중 이전에 최소 3개 이상의 표준 ALL 화학 치료요법(예. induction, intensification, consoli-dation)을 받고 형태학상으로 완전 관해(CR1, CR2만을 포함) 되고 minimum sensitivity 검사를 통해 골수 MRD 수치가 0.1% 이상으로 판정된 18세 이상의 환자 116명을 대상으로 진행되었다.²⁶⁾ Study 20120148은 후향적 코호트 연구로 2000년부터 2013년 사이 8개의 유럽 국가에서 진행된 Ph^‑ BCP ALL 환자 중 MRD가 있는 환자 287명을 대상으로 표준 화학요법을 투여한 연구이다.²⁷⁾

두 연구의 비교 결과 지표로는 재발이 없는 생존기간(relapse free survival, RFS)과 전체생존기간(overall survival, OS)을 비교하였으며 각 연구 집단에서 3개 이상의 집중 화학 요법(intensive chemotherapy block) 후 CR1에 도달하였을 때 MRD 수치가 10^‑3 이상인 18세 이상의 Ph^‑ BCP ALL 환자 중 MRD 검출 후 14일 이후에 재발한 환자들을 선정하여 BLAST에서 73명, Study 20120148에서 182명의 환자를 비교 분석하였다.²⁴⁾

Kaplan-Meier 분석 및 propensity score 분석을 적용하여 두 연구의 비교 결과 지표를 살펴보면 블린사이토 치료군에서 외부 대조군 대비 RFS (35.2개월[95% CI, 24.2-NE] vs. 8.3개월[95% CI, 6.2-11.8]) 및 OS (36.5개월[95% CI, 24.2-NE] vs. 27.2개월[95% CI, 16.4-38.6])가 모두 길게 나타났다.²⁴⁾

BLAST 연구 결과를 외부대조군과의 비교 분석한 연구 결과를 통해 블린사이토의 임상적 유효성을 확인하였고, 이를 토대로 2018년 미국 FDA는 MRD 양성 B 세포 급성 림프모구성 백혈병의 적응증에 대하여 블린사이토의 사용을 허가하였다.²⁸⁾

지중해빈혈(thalassemia)은 글로빈 유전자의 결실로 인한 유전성 용혈성 빈혈이다. 그 중 베타-지중해빈혈은 지중해빈혈 중 가장 중증의 형태로, 베타글로빈의 생산 감소 및 없음으로 인해 비정상적인 적혈구 및 용혈성 빈혈을 야기한다. 베타-지중해빈혈은 1형, 2형, 3형으로 분류될 수 있으며 유일한 치료법으로 알려진 골수 이식은 높은 지중해빈혈-생존율(thalassemia-free survival, TFS)을 보이지만, 제3형 베타-지중해빈혈 환자에서는 높은 독성으로 인해 높은 이식편 거부반응 및 낮은 무사건 생존율(event-free surviver, EFS)을 보였다.²⁹⁾

이러한 상황에서, 알킬화제 중 하나로서 기존에 유방, 난소, 방광암 등 선암의 치료에 사용되던 테파디나가³⁰⁾ 2017년 미국 FDA로부터 제3형 베타-지중해빈혈을 가진 소아 환자에서 HSCT 후 이식편 거부반응 및 이식 관련 사망(transplant-related mor-tality, TRM)의 감소를 위한 예비 요법으로 고용량의 busulfan과 cyclophosphamide와 함께 사용되는 것이 허가되었다.³¹⁾

테파디나의 적응증 추가는 후향적 관찰 연구를 통해 승인되었으며 자료원으로는 San Raffaele Hospital와 International Center for Transplantation of the Mediterranean Institute of Hema-tology에서 HLA-일치 기증자로부터 17세 이전에 자가이식을 받은 총 76명의 환자 데이터를 활용하였다. 이 자료원에는 2가지의 코호트가 존재하는데 먼저 protocol 26M 코호트는 2007년에서 2012년에 hydroxyurea, azathiprine, fludarabine으로 세포감소/면역억제 전처리 후 busulfan, cyclophosphamide, thio-tepa를 사용한 25명의 환자 데이터가 존재하며 protocol 26 코호트는 1997년부터 2007년에 hydroxyurea, azathiprine, fludara-bine으로 세포감소/면역억제제 전처리 후 busulfan, cyclophos-phamide만을 사용한 51명의 환자 데이터가 존재하였다. 이 때, protocol 26M 코호트와 protocol 26 코호트를 비교 분석하였으며 결과 지표로는 전체 환자 수 대비 이식편 거부반응의 발생률을 활용하였다.³¹⁾

그 결과, protocol 26M 코호트 환자군은 protocol 26 코호트 환자군과 비교하여 더 낮은 이식편 거부반응 환자 분율을 나타냈다(0.0 [95% CI, 0, 0.12] vs. 25.5% [95% CI, 0.13, 0.37]).³²⁾

후향적 관찰 연구를 규제적 의사결정의 증거로 활용하는 것은 드문 일이다. 하지만 미국에서 제3형 베타-지중해빈혈 환자의 수는 매우 적고 평가변수가 질병의 심각한 측면을 나타내기 때문에 무작위 대조군 임상시험은 비실용적이면서 비윤리적으로 간주되었다. 또한 테파디나의 효능 및 안전성은 최초 허가 시에 검토되었기 때문에 가능하였다. 후향적 관찰연구를 통해 나온 결과를 비교 분석하여 테파디나의 임상적 유효성을 확인하였고, 이를 토대로 2017년 미국 FDA로부터 제3형 지중해빈혈 환자의 HSCT 이후 이식편 거부반응 감소를 위한 예비 요법으로 적응증이 추가 승인되었다.

3. 최초 허가 이후, 허가대상 적응증 또는 인구집단 확장 시 RWD/RWE를 활용한 사례

유방암은 세계적으로 여성에서 가장 흔한 암으로,³³⁾ 침습적 유방암의 70%에서 스테로이드 호르몬 수용체인 에스트로겐 수용체 알파(estrogen receptor alpha, ERα)가 발현되어 있으며, 유방암의 20% 정도에서 표피성장인자수용체2 (epidermal growth factor receptor 2, ERBB2, 일반적으로 HER2 또는 HER2/neu)가 과발현되어 있다.³⁴⁾ 반면 남성 유방암은 전체 유방암에서 1% 미만을 차지하고 있으며 2019년에는 오직 2,670건만이 발병했을 정도로 희귀한 질병이다. 대부분의 남성 유방암에서는 에스트로겐 수용체와 프로게스테론 수용체가 발현되어 있으나, HER2가 과발현되거나 세 수용체 모두 음성인 경우는 아주 드물다.³⁵⁾

이브란스는 사이클린-의존적 키나아제 4 (cycline-dependent kinases 4, CDK4) 및 CDK6을 억제하여 암의 세포분열을 억제하는 기전으로 2015년 FDA로부터 호르몬 수용체(hormone re-ceptor, HR) 양성과 사람상피세포증식인자 수용체 2형(human epidermal growth factor receptor type 2, HER2) 음성의 전이성 유방암(metastatic breast cancer, MBC)을 가진 폐경기 여성 환자의 초기 내분비 요법으로서 레트로졸(retrozole)과의 병용으로 허가되었다.³⁶⁾ 이후 2019년 FDA는 기존 여성에 대한 적응증에서 남성에게까지 확대하여 승인했다.³⁵⁾

이브란스의 적응증 확대는 PALOMA-2, PALOMA-3 임상시험 결과와 플랫아이언 유방암 데이터베이스(flatiron health breast cancer database), IQVIA 보험 청구 데이터베이스(IQVIA insu-rance database), Pfizer의 global safety database, FDA 부작용 보고 시스템(FDA Adverse Event Reporting System, FAERS)으로부터 추출된 RWD를 활용하여 이루어졌다.³⁵⁾

PALOMA-2 (international, randomized, multicenter, double blind) 연구는 이전에 전신 치료를 받은 적이 없는 ER⁺, HER2^‑ 폐경기 여성 환자 666명을 대상으로 이브란스와 레트로졸을 병용한 환자 444명과 플라시보와 레트로졸과 병용 투여한 환자 222명을 비교한 연구이다. 이 때 결과지표로 무진행생존율(pro-gression-free survival, PFS)을 보았으며, 이브란스와 레트로졸을 병용 투여한 환자군에서 PFS가 통계적으로 유의미한 증가(24.8개월 vs. 14.5개월)를 보였다.³⁶⁾ PALOMA-3 (international, multicenter, double blind) 연구는 내분비 항암 치료를 받은 후 병이 악화된 여성 환자 중 HR⁺, HER2^‑인 521명의 환자를 대상으로 이브란스와 풀베스트란트(fulvestrant)를 병용한 환자 347명과 플라시보와 풀베스트란트를 병용한 환자 174명을 비교한 연구이다. 결과지표는 PALOMA-2 연구와 마찬가지로 PFS를 보았으며 이브란스와 풀베스트란트를 병용으로 투여한 환자군에서 유의미한 PFS 증가(9.5개월 vs. 4.6개월)가 나타났다.³⁶⁾

플랫아이언 유방암 데이터베이스는 미국 전역의 전자의무기록자료(EHR)를 통한 임상 데이터를 가지고 있으며 2011년 1월 1일부터 2017년 7월 31일까지 수집된 총 2,675명의 HR⁺, HER2^‑ 전이성 유방암을 가진 18세 이상의 남성 환자를 포함하고 있다. 이후 후향적 분석을 통하여 이브란스로 치료받은 환자(palbo-ciclib cohort)와 이브란스를 제외한 내분비 항암 치료를 받은 남성 환자 코호트(endocrine cohort)의 임상적 특성과 결과를 비교하였다. Palbociclib cohort의 12명과 endocrine cohort의 16명이 분석에 참여하였으며 치료효과가 나타난 환자의 비율은 pal-bociclib cohort에서 더 높았다(25% vs. 12.5%).³⁵⁾

IQVIA 보험 청구 데이터베이스는 미국 내 남성 전이성 유방암 환자에서의 이브란스 사용 패턴을 파악하기 위해 2010년 1월 1일부터 2017년 4월 30일까지 전문약국 데이터마트(specialty pharmacy datamart), 약국, 의료 청구 자료(medical claims database)로부터 수집되었으며 의약품의 사용 및 처방 기간에 대한 정보, 신체검사, 증상개선, 병리보고 등 평가를 통해 치료 패턴의 후향적 분석을 하였다. 그 결과 이브란스와 내분비 항암요법을 병용한 37명의 남성 전이성 유방암 환자에서 내분비 항암요법을 단독 치료받은 214명의 환자보다 평균 처방 지속기간이 더 길었다(8.5개월 vs. 4.3개월).³⁵⁾

Pfizer global safety database와 FAERS는 이브란스를 투여받은 남성 유방암 환자의 안전성 및 이상반응 보고를 확인하기 위해 활용되었으며, 총 362명의 남성 유방암 환자에서 752건의 이상반응 보고가 확인되었다.³⁵⁾ 전체 환자 중 5% 이상의 환자에서 피로(28%), 중성구 감소증(17%), 백혈구 감소증(15%), 오심(12%), 설사(10%), 식욕 감소(9%), 구토(7%), 무력증(7%), 빈혈(7%), 중성구 수 감소(6%), 말초 신경 병증(6%), 그리고 호흡 곤란(6%)이 나타났으며, 이는 기존에 알려진 여성 유방암 환자에서의 이상반응과 비교하였을 때 특이점은 없었다.³⁵⁾ 또한 FAERS 조사를 통해 남성에서의 이브란스를 사용한 569건의 보고와 MedDRA에 보고된 상위 20개의 선호 용어(preferred terms)를 확인한 결과 이브란스를 투여받은 남성과 여성 환자는 일반적으로 유사했다.³⁵⁾

이브란스는 여러 대규모 무작위 임상시험 및 이브란스로 치료받은 전이성 유방암 남성 환자의 코호트 연구 성과에 대한 RWD를 바탕으로 2019년 미국 FDA는 HR⁺, HER2^‑ 전이성 유방암의 여성에서 동일한 적응증의 남성에게까지 적응증을 확대 승인하였다.³⁵⁾

폼페병은 리소좀 내에서 글리코젠을 글루코스로 분해하는 효소인 acid-alpha-glucosidase (GAA)의 결핍으로 인하여 근육의 리소좀 내 글리코젠이 축적되고, 이로 인하여 비가역적인 근육 손상이 발생하는 상염색체 열성 질환으로 보통 12개월 이전에 발병하는 영아 발병형 폼페병(infantile-onset Pompe disease, IOPD)과 12개월 이후에 발병하는 후발성 폼페병(late-onset pompe disease, LOPD)으로 분류할 수 있다.³⁷⁾ IOPD에 대한 치료제로는 2006년 미국 FDA에서 승인된 마이오자임(Myozyme^Ⓡ, alglucosidase alfa)이 있었으나³⁸⁾ LOPD에 대한 표준적인 치료법이 없었다.³⁹⁾ 이에 2010년 미국 FDA는 8세 이상의 LOPD 환자의 치료에 효소 대체 치료법(enzyme replacement therapy, ERT)으로서 글리코겐-특이적 효소인 루미자임을 허가하였다.⁴⁰⁾ 이후 2014년 미국 FDA로부터 전 연령에 대한 폼페병 치료로 적응증을 확대하였다.⁴¹⁾

루미자임의 적응증 확대의 기반이 된 Taiwan 01 연구(open label, single-center, international)⁴⁰⁾는 study AGLU01602/02403 (open-label, multicenter, international)와 pompe registry⁴²⁾를 기반으로 수행된 자연사 연구인 Study AGLU00400 (multicenter, multinational)와 비교 분석되었다.⁴¹⁾ Taiwan 01 연구는 국립대만대학병원(National Taiwan University Hospital) 신생아 검진 프로그램을 통해 폼페병 및 심장비대의 임상 징후가 있으면서 생후 7개월 이전에 처음으로 루미자임을 투여 받고 연구 시작 시에 자발적 호흡이 가능한 환자를 대상으로 한 연구이며⁴¹⁾ Study AGLU01602/02403는 마이오자임의 적응증 허가의 기반이 된 연구로 가장 빠르게 진행되는 표현형을 가진 영아 발병 환자를 대상으로 생후 6개월에 마이오자임을 투여 받고 연구 시작 시에 자발적 호흡이 가능한 환자를 대상으로 한 연구이다.³⁸⁾ Study AGLU00400는 IOPD로 진단받고 출생 후 1년 내에 증상이 발현되어 완화요법 및 지지요법만 받은 6개월 이하의 168명의 환자를 대상으로 한 관찰 연구이다.⁴¹⁾ 결과 지표로는 생후 18개월 때, 침습적 인공호흡기(invasive ventilator sup-port) 없이 생존한 환자의 분율을 활용하였으며 적절한 비교를 위하여 Study AGLU01602/02403와 동일한 환자 포함 기준을 적용시켜 Taiwan 01 연구에서 18명의 환자와 Study AGLU 00400에서 61명의 환자를 추출하였다.⁴¹⁾

이후 메타 분석을 시행한 결과, Taiwan 01 연구에서는 18명 모두(100%) 18개월 때 침습적 인공호흡기 없이 생존한 반면, Study AGLU01602/02403에서는 18명 중 15명(83.3%), Study AGLU00400 연구에서는 61명 중 1명(1.9%)만이 생존하였다.⁴¹⁾

Taiwan 01의 연구 결과를 외부대조군과의 비교 분석한 연구 결과를 통해 루미자임의 임상적 유효성을 확인하였고, 이를 토대로 2014년 미국 FDA는 루미자임을 기존 8세 이상의 LOPD 환자에서 전 연령의 폼페병 치료에 사용할 수 있도록 적응증 확대를 승인하였다.

본 연구는 FDA 및 EMA에서 RWD/RWE를 활용한 사례들을 조사하여, 사용한 데이터, 이미 수집된 자료에서의 연구대상자 선정방법이나 결과지표 정의 방법 등 구체적인 연구 설계와 규제기관의 의사결정을 조사하였다. 현재 해외에서는 신약 최초 허가, 적응증 추가, 적응증 확대에서 허가 심사에 RWD/RWE가 활용되고 있었으며, 의약품의 시판 후 안전관리뿐만 아니라 의약품 전주기에 걸쳐 폭넓게 활용되고 있음을 확인하였다.

현재 의약품 승인 가속화, 정밀 의학의 발전, 그리고 희귀의약품, 항암제 등 파이프라인 성장으로 인해, 희귀의약품, 항암제 등 소수 인구집단을 대상으로 하는 신약의 허가와 적응증 확대 신청이 증가하면서, 의료기술평가(health technology assess-ment, HTA) 기관으로 제출되는 단일군 임상시험(single arm trial) 자료 건수가 증가하고 있다. 2011년부터 2019년까지 단일군 임상시험 제출 건수를 조사한 결과, 총 433건의 단일군 임상시험이 제출되었으며, 매년 증가 추세를 보이며 9년간 약 10배 증가를 보였다.⁴³⁾ 하지만 단일군 임상시험은 비교군이 없어 치료 반응을 해석하는 것이 어렵고, 치료효과, 위약효과 및 자연사 효과를 구별할 수 없어 한계점이 명확한 임상시험 설계이다. 이에 미국 FDA, 유럽 EMA 등에서는 이러한 근본적인 한계점을 극복하기 위해 외부대조군을 활용한 단일군 임상시험을 수행하도록 권고하고 있으며⁴⁴⁾ 실제로 2011년부터 2019년 기간 동안, HTA로 제출된 단일군 임상시험 건을 분석한 결과, 433건의 제출 건 중 절반 정도(52%, 226/433)가 외부대조군을 사용한 것으로 나타났고 외부대조군을 활용한 경우가 그렇지 않은 경우보다 HTA 기관으로부터 긍정적인 검토 의견을 받을 확률이 높았다.⁴³⁾

현재 해외 규제기관들은 희귀 난치성 질환 및 항암제 등의 희귀 의약품 허가심사에서 RWD/RWE의 활용을 장려하며 여러 가이드라인을 발간하고 있다. 미국 FDA는 2019년 3월, 희귀질환 치료제의 임상 평가 가이드라인으로서「Rare Diseases: Natural History Studies for Drug Development Guidance for Industry」를 발간하여 희귀질환 치료제에 대한 안전성과 유효성 근거의 확립에 활용될 수 있는 자연사 연구의 설계와 연구 수행방법, 연구의 종류(후향적/전향적, 단면적/추적관찰), 필수 데이터 요소, 데이터의 수집/저장 및 보급 등에 관한 내용을 포함하였고, 특히 의료 빅데이터 기반 외부대조군 임상시험 수행에 대한 고려사항을 제시하였다.⁴⁵⁾ 이어 2019년 5월 제약업계에서의 RWD 활용 방안에 대한 내용을 담은 「Submitting Docu-ments Utilizing Real-World Data (RWD) and Real-World Evi-dence (RWE) to the FDA for Drugs and Biologics-Guidance for Industry」가이드라인을 발행하여 21세기 치유법안 통과 후 규제기관의 동향과 RWD/RWE를 사용한 제출물의 예시 등을 포함하였다.⁴⁶⁾ 유럽 EMA의 경우, 2015년 9월 「Patient Regi-stry Initiative」를 발표하였으며, 환자 레지스트리 구축과 레지스트리 데이터의 활용방안에 대한 논의가 본격적으로 이루어졌다.⁴⁷⁾ 환자 레지스트리를 통해 특정 질병, 치료, 경과와 같은 종합적인 환자 데이터 수집이 가능하며, 특히 희귀질환에 대한 RCT의 안전성 평가의 한계점을 극복하는데 활용하고자 하였다. 또한 2021년에「Guideline on registry-based studies」가이드라인을 발표하여, RWE 생성을 위한 레지스트리 기반 연구의 활용, 레지스트리 기반 연구의 연구 프로토콜, 환자 레지스트리 기반 사용 관련 주요 방법론적 측면에 대한 권고사항 등에 대한 내용을 담고 있다.⁴⁸⁾

국내의 경우 활용 가능한 의료 빅데이터 자료원으로서 건강보험공단 및 건강보험심사평가원 청구자료, 대형병원 등의 EHR, 설문조사, 환자등록정보, 시판 후 조사(post marketing surveillance) 자료, lab/biomarker 데이터, 의료서비스 이용자 자료, 약국 자료, SNS 활용자료 등이 다수 확보된 상태이다. 최근 들어 국내에서도 허가심사에서 RWD/RWE를 활용할 수 있도록 다양한 제도 및 방안을 모색 중이다. 2020년 9월에는 ‘보건의료 데이터 활용 가이드라인’을 발표하여 보건의료데이터의 유형 ․ 목적별 세부기준과 절차를 제시함으로써 자료의 오남용 방지 및 의료 빅데이터 활용을 장려하였으며,⁴⁹⁾ 2021년 6월에는 ‘의료정보 데이터베이스 연구에 대한 가이드라인’을 발표하여 RWD/RWE를 활용하여 약물역학 연구를 수행할 때의 고려사항 등을 기술하였다.⁵⁰⁾

본 연구는 RWD/RWE가 다양한 유형의 규제적 의사결정에 활용되고 있다는 것을 제시하였다. 국내 규제기관의 의사결정에서도 RWD/RWE 활용의 필요성이 대두되고 있으며, 앞으로 이를 위한 제도 및 심사 체계의 구축에 대한 논의가 이루어질 것으로 기대된다. 그러나 본 연구에서는 국내가 아닌 해외 규제기관의 RWD/RWE 사례에 대하여 다루었기 때문에 국내 허가심사 체계의 실상과 맞지 않은 점이 존재할 수 있고, 국내의 경우 해외와 다르게 데이터의 질 보증 단계가 확립되어 있지 않아 아직 RWD를 활용하여 근거 생성 시 재현성과 투명성에 대한 우려가 있을 수 있다. 향후 국내의 의약품 허가심사에 RWD/ RWE를 활용하기 위해서는 국내 환경의 주요한 특성을 고려하여 활용 방안 및 전략 등을 세워 권고사항들을 파악할 것을 제안하는 바이다.

해외 규제기관 중 FDA와 EMA의 의약품 허가심사에 RWD/ RWE를 활용한 8개의 주요 사례에 대해서 조사하고 분석한 결과, RWD/RWE가 신약 최초 허가, 허가외사용 및 허가대상 적응증 또는 인구집단 확장과 같은 규제적 의사결정에도 활용되고 있음을 알 수 있었다.

국내의 경우 의약품 규제기관의 의료 빅데이터 활용은 시판 후 약물감시에 국한되어 있으나 최근 들어 국내에서도 의약품 허가심사 시, 규제적 의사결정을 지원하기 위해 의료 빅데이터 활용 연구의 필요성이 증대되고 있다. 따라서 국내에서도 무작위배정임상시험이 어려운 희귀의약품 및 항암제 등의 허가심사에 RWD/RWE를 활용하고 향후 의약품 전주기 관리 체계에서 활용될 수 있는 활용 방안을 논의하고 이를 수행하기 위한 가이드라인 및 의료 빅데이터 기반 심사체계를 마련할 것을 제안한다.

본 연구는 2021년도 식품의약품안전처의 연구개발비(21182한임평292)로 수행되었으며 이에 감사드립니다.

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.