JPERM

아나필락시스는 immunoglobulin E (IgE) 혹은 idiosyncrasy 기전에 의해서 유발될 수 있으며, 최종적으로 mast cell과 basophil 등이 활성화 되어 두 가지 이상의 신체 장기에 생명에 위협을 줄 수 있는 알레르기 면역반응이 나타나는 질환을 의미한다.¹⁾ 따라서 신속한 진단과 치료가 필요한 질환이다. 병원에서 발생한 아나필락시스는 대부분 환자의 약물 복용과 연관되어있다.²⁾ 또한 병원에서 발생하는 아나필락시스는 환자의 기저 질환에 의해서 갑작스럽게 발생할 수 있는 쇼크, 의식저하, 전신 두드러기, 호흡곤란, 소화기증상과 구분이 필요하고, 이러한 점은 병원에서 발생하는 아나필락시스를 신속하게 진단 내리는데 어려움을 초래한다.

또한 최근 들어서 새로운 약리학적 기전의 신약개발이 매우 활발하고 계속해서 의료현장에 도입되면서 기존에 널리 사용하던 약제의 경우에는 사용량이 감소하거나 의료현장에서 퇴출되고 있다. 따라서 아나필락시스를 유발하는 원인 약물은 시간이 흐름에 따라 상당한 변화가 있을 수 밖에 없다.

이와 더불어 최근에는 각 병원에서 약물이상반응을 예방할 수 있는 환자에 대한 위험 요인 최소화를 목적으로 환자안전 프로그램을 적극적으로 도입하고 있으며, 세브란스병원에서는 2006년부터 지역의약품안전센터를 운영하면서 약물에 의한 이상반응을 줄이는데 큰 노력을 기울였다.³⁾ 이러한 적극적인 약물이상반응 예방 활동도 병원에서 발생하는 아나필락시스 원인 약제 비율 변화에 영향을 미칠 수 있다.

저자는 이에 2006-2013년에 수집된 세브란스지역의약품 안전센터에서 자발적 보고와 의무기록 검색을 통해 수집한 상급종합병원에서 발생한 약물 유발 아나필락시스 자료,⁴⁾ 2008-2017년에 한국의 대표적인 의약품 부작용 원시 자료인 Korean Adverse Event Reporting System (KAERS) 데이터를 분석한 연구결과²⁾와 2019-2022년에 세브란스병원에서 수집한 약물 유발 아나필락시스에 연관된 자발적 보고와 의무기록 검색에 의해 수집한 의약품부작용 자료를⁵⁾ 비교 분석하여 우리나라 상급종합병원에서 발생하는 아나필락시스 원인 약제가 변화되는 양상에 대한 실마리 정보를 제공하고자 한다. 이를 통해 우리나라 종합병원에 근무하는 의료진이 병원에서 발생하는 아나필락시스를 신속하게 대처하는데 도움이 되기를 기대한다.

1. 약물의 분류에 따른 아나필락시스 유발 빈도 비교

과거 2006년부터 2013년간 세브란스병원에서 발생하여 수집된 165예의 약물에 의해 발생한 아나필락시스 원인을 후향적으로 검토한 바에 따르면 조영제(25.7%), 항생제(22.8%), non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (21.0%), 항암제(13.2%), 정주용 vitamin제(5.4%), H2 수용체 길항제(histamine H2 receptor antagonist, H2RA) ranitidine (3.6%), 그리고 neuromuscular blocker (NM blocker)인 rocuronium (1.8%)가 중요한 원인으로 보고하였다.⁴⁾ 최근에 세브란스병원에서 2019년 5월부터 2022년 5월까지 발생한 약물에 의한 아나필락시스 82예의 원인을 조사한 내역을 보면 과거 10여년 전의 보고와 상당한 차이가 있었다.⁵⁾ 항생제와 항암제의 경우에는 2006-2013년 세브란스병원 결과에 비해서 상대 빈도가 크게 증가하여 34.1%와 18.3%로 관찰되었다. 흥미로운 점은 과거 연구에서 가장 높은 빈도였던 조영제와 NSAIDs의 상대 빈도가 크게 감소하여 각각 13.4% 및 7.3%로 낮아졌다. 또한 NM blocker인 rocuro-nium (5예)과 마취에서 회복시킬 때 체내 rocuronium을 차단하기 위해 투여하는 sugammadex (2예)를 합산하였을 때 NM blocker/recoverer에 의한 아나필락시스 상대 빈도가 8.5%로 과거에 비해 크게 증가하였다. 특히 2006-2013년 자료에서는 su-gammadex에 의한 아나필락시스는 보고되지 않았었다.⁴⁾ 또한 2015년도에 보고한 자료에서는 없었던 경구용 근이완제인 epe-risone이 최근 연구에서는 8.5%로 한국에서 발생하는 약인성 아나필락시스의 중요 원인으로 대두되었다. 반면에 ranitidine에 의한 아나필락시스 상대빈도는 3.6%에서 2.4%로 감소하였다.

이러한 아나필락시스의 원인 약물의 변화는 2008년부터 2017년까지 한국의약품안전원에서 수집한 우리나라의 대표적인 약물부작용 원시자료인 KAERS 자료에서도 어느 정도 반영되고 있다.²⁾ KAERS 자료는 상급종합병원 뿐만 아니라 1차 및 2차 의료기관에서의 보고, 그리고 제약회사에서 수집한 보고도 포함되어 있으며, 우리나라의 약물이상반응을 대표할 수 있는 포괄적인 약물이상반응 원시자료이다.

세브란스병원의 보고와 달리 KAERS 자료를 분석한 연구에서는 상대적으로 H2RA에 대해서 5.8%로 매우 높은 빈도로 보고된 반면에 항암제와 NM blocker의 상대 빈도는 각각 8.5%와 1.3%로 최근의 세브란스병원 자료에 비교할 때 현저하게 낮았다(표 1). 이러한 차이는 KAERS 자료의 보고원이 1-2차 의료기관의 자료를 포함한 대표성에 기인하는 것으로 생각되었다. 흥미로운 점은 과거에 보고되지 않았던 eperisone 근이완제에 의한 아나필락시스 사례가 KAERS 자료에서도 1.7%를 차지하여 이 약제가 우리나라에서 아나필락시스의 매우 중요 원인임을 다시 한번 확인할 수 있었다.

Table 1 . Frequent causes of drug induced anaphylaxis according to the reports.

Class of drugs	Moon IJ, et al.4)	Cho MK, et al.2)	Liang L, et al.5)
Antibiotics	22.8	27.4	34.1
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)	21.0	18.5	7.3
Contrast medium	25.7	10.8	13.4
Antineoplastic agents	13.2	8.5	18.3
Anti-thymocyte globulin	0	0.6	1.2
Neuromuscular blocker/recoverer	1.8	1.3	8.5
Eperisone muscle relaxants	0	1.7	8.5
H2 receptor antagonists	3.6	5.8	2.4
Parenteral vitamins	5.4	< 0.1	2.4

The numbers in table represent the percentage of enrolled anaphylaxis cases..

본 원고에서는 약물 상세 내역의 변화에 대해서 기술하고, 이러한 변화가 생긴 원인에 대해서 고찰하였다.

2. 조영제

2006-2013년의 세브란스병원 자료를 보면 조영제가 25.7%로 아나필락시스 상대빈도가 가장 높았다. 조영제 전체를 보면 iodide 기반의 computed tomography (CT) 조영제가 79%이었고, 심장혈관조영술에 사용되는 dimer iodide 조영제가 4.6%, gadolinium 기반의 magnetic resonance imaging 조영제는 2.3%, 그리고 망막혈관촬영용 fluorescein 조영제는 11.6%이었다.⁴⁾ 흥미로운 점은 2019-2022년 자료를 보면 조영제에 의한 아나필락시스의 상대 빈도가 13.4%로 현저하게 줄었으며, 이는 세브란스병원에서 조영제에 의한 아나필락시스를 줄이기 위해서 조영제 안전관리실을 설치하고, 알레르기내과와 협력하여 조영제 아나필락시스 병력이 있는 환자에서 재투여 시 피부반응시험(skin test)을 적극적으로 시행하여 알레르기 반응이 없는 안전한 CT 조영제를 투여하도록 유도하였다. 또한 조영제 아나필락시스 병력이 있는 환자의 경우에는 재투여 전에 적극적으로 전처치 약물치료를 시행하도록 하였으며, 이러한 일련의 시도가 감소로 이어졌다고 생각한다.^6,7)

3. NSAIDs

과거 2006-2013년과 최근 2019-2022년의 세브란스병원 자료를 비교하였을 때 가장 큰 변화의 하나는 NSAIDs에 의한 아나필락시스 상대빈도가 21.0%에서 7.3%로 현저하게 감소하였다.³⁾ 이는 병원에서 2006년부터 지역의약품안전관리시스템이 본격적으로 가동되고, 그 일환으로 병원내 전산처방시스템에서 NSAIDs 알레르기가 있는 환자의 경우 NSAIDs를 처방하기 전에 NSAIDs 알레르기에 대한 알림시스템이 가동하여 아나필락시스 발생을 선제적으로 예방하였기 때문이다. 또한 NSAIDs 알레르기를 의료인 대상으로 꾸준하게 교육하고 경각심을 고취시킨 일련의 조치와 NSAIDs 아나필락시스 위험도가 현저하게 낮은 celecoxib가⁸⁾ 의료현장에서 널리 사용됨에 따라 이러한 감소가 나타난 것으로 생각된다. 그러나 2008-2017년 기간의 한국 전체를 대상으로 한 KAERS 자료에서는 NSAIDs 아나필락시스 상대 빈도가 18.5%로 항생제 다음으로 높은 빈도를 차지하였다. 앞으로도 NSAIDs 아나필락시스 발생을 예방하기위한 노력이 지속적으로 필요함을 알 수 있었다.

4. Eperisone 근이완제

흥미로운 점은 2019-2022년 세브란스병원 자료에서 eperisone 근이완제가 8.5%로 상당히 높은 빈도를 차지하였고, KAERS 자료에서도 상대빈도가 1.7%로 한국에서 eperisone 근이완제가 약물에 의한 아나필락시스의 매우 중요한 원인임을 확인할 수 있었다.^2,4) Eperisone 근이완제는 일반적으로 NSAIDs와 같이 처방되는 경우가 대부분이다. Eperisone이 어떠한 기전으로 아나필락시스를 유발하는지 명확하게 알려져 있지 않으며, 연구자에 따라서 피부반응시험 양성과 음성이 보고되고 있으며, 진단법도 피부반응시험과 경구유발시험에 의존하는 경우,⁹⁾ 그렇지 않고 경구 유발검사법에만 의존하는 경우 등 혼란스러운 실정이다.¹⁰⁾ 이는 임상현장에서 eperisone 아나필락시스를 NSAIDs 아나필락시스와 감별 진단하는데 현실적으로 어려움이 있음을 시사한다. 2006-2013년 세브란스병원 자료에서는 eperisone에 의한 아나필락시스가 보고되지 않았는데, 당시에는 eperisone에 의한 아나필락시스가 잘 알려져 있지 않았다. Eperisone은 한국을 포함한 일부 국가에서만 시판되고 있으며, 이에 대한 아나필락시스는 잘 연구되지 않았다. 과거에 NSAIDs 아나필락시스로 진단된 환자의 상당수가 사실은 eperisone 근이완제에 의한 아나필락시스이었을 가능성을 배제할 수 없다.

마지막으로 최근의 세브란스병원에서 eperisone 아나필락시스의 상대빈도가 KAERS 자료에 비해 높은 이유 중 하나는 NSAIDs와 eperisone 병용투여로 발생한 아나필락시스 환자에서 원인 규명을 위해 세브란스병원 알레르기-천식센터로 진료 의뢰된 환자에서 eperisone 경구유발시험을 적극적으로 시행하였고 이를 지역의약품안전센터에 보고하여 상대적으로 높은 빈도가 보고되었을 것으로 생각된다.

5. 항생제

항생제에 의한 아나필락시스 상대빈도는 2006-2013년에는 22.8% 였는데 2019-2022자료에서는 34.1%로 크게 증가하였다. 그러나 전체 사례가 증가하기 보다는 사전에 예방조치가 용이한 NSAIDs 및 조영제에 의한 아나필락시스가 감소함에 따라서 항생제의 비중이 상대적으로 증가하였다고 생각된다.

흥미로운 점은 2006-2013년의 세브란스병원 자료에서 항생제에 의한 아나필락시스 환자 38예의 자료를 보면 cephalosporin과 penicillin계가 각각 44.7%과 34.2%로 비슷한 빈도를 보였다. 반면에 2019-2022년 세브란스병원 자료를 보면 cephalosporin 항생제가 75.0%, penicillin은 14.3%를 차지하여 cephalosporin의 비중이 크게 증가하였다. 2019-2022년에 발생한 cephalosporin 항생제 아나필락시스 환자 21명의 원인 약제별 분류를 보면 경구용 cefaclor 항생제가 10예로 가장 많았으며, 나머지 11예는 다양한 정주용 cephalosporin 항생제에 의해서 유발되었다. 이러한 결과는 Cho 등이 KAERS 자료를 분석한 결과와도 일치하는데, 전체 cephalosporin 아나필락시스 환자 1,035명중 cefaclor가 50.8%를 차지하였다.²⁾

6. 항암제

세브란스병원의 2006-2013년과 2019-2022년의 자료를 비교하였을 때 항암제의 비중이 13.2%에서 18.3%로 크게 증가하였다. 이는 한국의 의료전달체계가 고도화됨에 따라 상급종합병원의 경우 암환자 진료에 점차적으로 더 특화되는 현상과 밀접한 연관이 있는 것으로 판단된다. 세브란스병원의 경우에는 2014년에 연세암병원을 개원하였고, 전체 환자에서 암환자가 차지하는 부분이 꾸준히 증가하고 있는 현상과 연관이 있는 것으로 생각되었다. 이러한 결과는 KAERS 자료와는 상당한 차이가 있다.

흥미롭게도 세브란스병원에서 아나필락시스를 유발하는 항암제의 세부 내역을 보면 2006-2013년과 2019-2021년 자료에서 큰 차이가 있다. 2006-2013년에 항암제에 의한 아나필락시스 환자들을 보면 저분자 화학요법제인 taxane과 platinum계가 각각 13명과 6명으로 대부분을 차지하고, cetuximab이 2명이었던 반면에 2019- 2021년에 발생한 15명중에는 platinum과 taxane은 총 9명이었고, 다양한 단클론항체 치료제(cetuximab 3명, atezolizumab 1명, rituximab 1명, pertuzumab 2명)가 7명으로 중요한 원인으로 대두되었으며, asparaginase도 2명이 보고되었다. 이러한 세부 내역의 변화는 단클론항체 치료제가 항암치료에서 차지하는 역할이 꾸준히 증가하고 있는 추세와 더불어 세브란스병원 알레르기내과에서 platinum과 taxane계 항암제에 아나필락시스가 있는 환자를 대상으로 재투여 시 적극적으로 탈감작요법을 시행하여 저분자 화학물 항암제에 의한 아나필락시스가 감소하였다고 생각된다.^11-13) 추후에 다양한 단클론항체 및 asparaginase에 대한 탈감작치료법 개발이 필요할 것으로 생각되었다.

7. Neuromuscular blocker/recoverer

2006-2013년과 2019-2021년의 세브란스병원 자료를 비교하였을 때 주목할 부분은 수술방에서의 NM blockers/recoverer에 의한 아나필락시스 보고가 현저하게 증가하였다는 점이다. 2006-2013년에는 전체 환자의 1.8%였는데 2019-2021년에는 8.5%를 차지하였다. Rocuronium은 아나필락시스를 종종 유발하는 것으로 보고되고 있다.¹⁴⁾ 마취에서 환자를 회복시킬 때 투여하는 rocu-ronium 차단제인 sugammadex에 의한 아나필락시스도 2예(3.8%)가 보고되었으며, 이는 2006-2013년도 연구에서는 보고되지 않았었다. 미국에서는 2015년까지 아나필락시스가 발생하는 위험 때문에 sugammadex 사용이 금지되었으며, 우리나라에서도 최근에 sugammadex에 의한 아나필락시스가 종종 보고되고 있다.^15,16) Sugammadex에 의한 아나필락시스의 기전은 아직까지 명확히 알려져 있지 않지만 sugammadex-rocuronium 복합체에 대한 피부반응시험에 양성이라는 보고가 있으며, IgE 기전이 관여하리라는 점을 시사한다.¹⁵⁾

8. H2 수용체 길항제

Ranitidine은 한국에서 약물에 의한 아나필락시스의 중요한 원인으로 보고된 바 있으며,¹⁷⁾ 2006-2013년 세브란스병원 자료에서도 ranitidine에 의한 아나필락시스가 3.6%였다. KARES 자료에서도 ranitidine을 포함한 H2RA가 전체 약물에 의한 아나필락시스의 원인의 5.8%를 차지하는 것으로 보고되어 H2RA가 한국에서 중요 원인임을 확인할 수 있었다. 2019-2022년 세브란스병원 자료를 보면 ranitidine에 의한 아나필락시스 사례가 2.4%로 과거에 비해 감소하였다. 이는 ranitidine 복용 시 체내에서 발암물질로 보고된 N-nitrosodimethylamine (NDMA)로 전환될 위험성과 ranitidine 제품에 NDMA 오염에 대해서 경각심이 고조되고¹⁸⁾ 미국, 유럽, 한국에서 ranitidine시판이 정지되었기 때문으로 사료된다. 다만, 무작위 대조군 임상시험에서 rani-tidine 300 mg 투여군과 대조군 간에 24시간 소변에서 NDMA 농도에 차이가 없어서 그 위험성 대해서는 아직 증명되지 않았다.¹⁹⁾ 하지만 ranitidine과 구조가 비슷한 nizatidine에 의한 아나필락시스도 보고되고 있기 때문에 이에 대한 주의가 필요한 실정이다.¹⁷⁾

9. 정주용 Vitamins

세브란스병원의 2006-2013년과 2019-2022년의 자료를 보면 정주용 vitamin제에 의한 아나필락시스 상대빈도가 각각 5.4% 및 2.4%로 병원에서 발생하는 아나필락시스의 중요한 원인임을 알 수 있었다. 특히 2019-2022년 자료에서 수집된 2예 모두 vitamin K에 의해서 아나필락시스가 발생하여 각별한 주의가 필요함을 알 수 있었다. 이 경우 vitamin 자체보다는 주사제에 포함된 첨가물이 중요한 원인으로 생각된다.^20,21) 또한 KAERS 자료에서는 정주용 multivitamin에 의한 아나필락시스도 꾸준히 보고되어 다양한 vitamin 주사제가 한국에서 무시할 수 없는 원인임을 확인할 수 있었는데,²⁾ vitamin이 포함된 수액요법이 널리 시행되고 있는 요즘의 현실에서 세심한 주의가 필요함을 시사한다.

병원에서 발생하는 약물유발 아나필락시스는 지속적인 신약 도입과 더불어 상급종합병원을 중심으로 활성화된 지역의약품안전센터를 통한 의료인의 적극적인 환자 안전 지킴이 프로그램의 도입에 따라서 발생 양상에 상당한 변화가 있었다. 비록 단일 상급종합병원의 자료에 따른 편향성 오류를 피할 수 없지만 과거에 비해 NSAIDs와 조영제 아나필락시스가 감소하는 경향이 관찰되었고, 항생제, 항암제, 그리고 수술방에서 사용하는 NM blocker/recoverer에 의한 아나필락시스는 상대적으로 그 비중이 높아지는 양상이었다. 또한 항암치료에서 단클론항체의 역할이 커짐에 따라서 저분자 화학물 항암제에 의한 아나필락시스는 상대적으로 감소하고 단클론항체 항암치료에 의한 아나필락시스는 증가하는 양상이었다. 또한 NSAIDs와 더불어 eperisone이 한국에서 약물유발 아나필락시스의 중요한 원인임을 알 수 있었다. 향후 상대적인 중요성이 높아지는 약제를 중심으로 아나필락시스를 예방 할 수 있는 대책을 마련해야 할 것으로 생각되었다.

본 연구는 2022년도 식품의약품안전처의 지역의약품안전센터 운영예산으로 수행되었으며 이에 감사드립니다.