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Journal of Pharmacoepidemiology and Risk Management 2022; 14(2): 101-108

Published online September 30, 2022 https://doi.org/10.56142/jperm.22.0007

Copyright © Korean Society for Pharmacoepidemiology and Risk Management.

Systematic Review for Remdesivir Use in Pediatric Patients under 3.5 kg with COVID-19

3.5 kg 미만의 소아 환자에서 Remdesivir 사용에 대한 체계적 문헌 고찰

Won Bean Cho, Na Yoon Lee, Young-Mi Ah

조원빈*ㆍ이나윤*ㆍ아영미

College of Pharmacy, Yeungnam University, Gyeongsan, Korea

영남대학교 약학대학

Correspondence to:Young-Mi Ah, PhD
College of Pharmacy, Yeungnam University, 280 Daehak-ro, Gyeongsan 38541, Korea
Tel: +82-53-810-2823, Fax: +82-53-810-4654
E-mail: ymah@ynu.ac.kr

*The first two authors contributed equally to this study.

Received: April 25, 2022; Accepted: May 19, 2022

This is an Open-Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Objective: We aimed to identify the safety and efficacy of remdesivir in pediatric COVID-19 patients less than 3.5 kg by systematic review. Methods: We conducted a literature search using MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, and Google scholar based on keywords about remdesivir and neonates or infants. We also did a hand search using bibliography information of related literature. The literature reporting remdesivir use for COVID-19 treatment in pediatric patients under 3.5 kg were selected. Two researchers performed study selection and data extraction. The Joanna Briggs Institute (JBI) critical appraisal checklist was used to evaluate the quality of the included literature. Results: Finally, 7 out of 8 patients were selected among 1,478 studies searched. Mechanical ventilation was applied to all cases, remdesivir were administered for 4 or 10 days using the normal dose or half of the normal dose. In 7 out of 8 cases, the condition of the child was reported to have improved after remdesivir use, and remdesivir associated adverse drug events were not identified. Conclusion: Considering the clinical outcomes of case reports about remdesivir use in pediatric patients less than 3.5 kg in this study, remdesivir might be one of treatment strategies for pediatric patients less than 3.5 kg requiring mechanical ventilation. However, additional studies are needed to confirm the evidence of remdesivir for pediatric patients.

KeywordsRemdesivir, SARS-CoV2, COVID-19, Systematic review, Pediatric, Neonate

코로나바이러스 감염증(coronavirus disease 2019, COVID-19)은 신종 코로나 바이러스(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)에 의한 호흡기 질환으로 2019년 중국 우한에서 시작되어 현재까지 전 세계적으로 수많은 확진자를 내며 보건의료 체계를 위협하고 있다. COVID-19의 임상 증상은 무증상에서 호흡부전까지 다양하며, 전세계 치명률이 1.3%로 보고되고 있다.1) 현재 국내에선 오미크론 변이의 확산으로 2022년 3월 기준 7,228,550명의 확진자가 발생하였으며, 국내 치명률은 0.2%로 다른 국가에 비하여 비교적 낮은 것으로 보고되고 있다.2)

COVID-19 환자 가운데 소아 환자의 비율은, 국내의 경우 0-9세 아이들이 12.3%에 해당하며,3) 미국에서는 0-4세 연령의 확진자 비율이 3.2%, 5-11세 6.7%로 보고되고 있다.4) 소아 COVID-19 감염 환자는, 성인에 비하여 심각한 증상을 보이는 경우는 드물다고 알려져 있으나,5) 0-4세에 해당하는 소아의 경우에는 COVID-19로 인한 사망률이 소아 환자 가운데 가장 높게 보고되고 있다.6) 또한, 해당 연령의 소아 환자에게 접종할 수 있는 COVID-19 백신도 현재로서는 없어, COVID-19 감염시 중증의 경과를 나타낼 가능성이 있어 치료전략 수립이 필요하다.7)

Lopinavir, remdesivir 등 항바이러스제와 tocilizumab, dexa-methasone 등 염증조절제 그리고 식물성 약제인 baicalin, cur-cumin, resveratrol 등이 COVID-19 치료제로 사용되고 있다.8) 이 가운데, COVID-19 중증 환자 치료에 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA) 사용승인이 된 약제는 rem-desivir가 유일하며,9) 세계보건기구(World Health Organization)에서도 COVID-19 입원 환자 치료를 위하여 remdesivir의 사용에 대한 권고안을 발표한 바 있다.10)

FDA에서는 remdesivir의 사용을 성인과 12세 미만의 소아에게 허가하였으며, 12세 미만의 저연령 환자군은 40 kg을 기준으로 투여량과 기간을 달리하고 있다. 하지만 3.5 kg 미만의 환자군에는 현재 약물사용에 대한 어떠한 지침도 없는 상황이다.11) COVID-19에 감염된 임신부의 경우 조산이나 응급제왕절개로 3.5 kg 미만의 조산아를 출산할 위험이 있으며, 실제 COVID-19에 감염된 산모들에서 출생한 신생아들의 15%가 저체중으로 태어날 뿐 아니라 25%는 COVID-19에 감염되는 것으로 보고되고 있다.12)

따라서, 본 연구에서는 체계적 문헌 고찰을 통하여, 3.5 kg 미만의 소아 COVID-19 환자에 remdesivir 사용현황과 유효성 및 안전성을 확인함으로써, 소아 환자의 remdesivir 사용 근거를 확인하고자 하였다.

본 연구는 Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) (Supplementary Table 1)의 권고 사항을 따라 수행되었다.

1. 검색 전략 및 문헌 선정

검색 데이터베이스는 MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, Google scholar를 이용하였으며, 다음의 검색어를 조합하여 2022년 2월까지의 문헌을 검색하였다; (1) population: infant* OR newborn* OR neonate* OR preterm, (2) intervention: remdesivir OR GS-5734 OR Veklury. 2명의 연구자(NYL, WBC)가 독립적으로 문헌 선정을 진행하였으며, 연구자간 의견이 불일치 하는 경우 책임연구자(YA)와 논의를 통하여 최종 선정 여부를 결정하였다. 검색된 문헌 가운데, 다음의 조건을 모두 만족하는 문헌을 포함하였다; (1) population: COVID-19 진단 시, 체중이 3.5 kg 미만으로 추정되는 소아, (2) intervention: COVID-19 치료 목적으로 remdesivir 투여, (3) outcome: COVID-19에 대한 치료 결과 또는 remdesivir의 안전성에 대한 결과 보고, (4) 비교군 및 연구디자인: 제한하지 않음.

사람 대상 연구가 아니거나, 종설, 메타분석, 또는 체계적 문헌 고찰에 해당하는 경우, 환아의 체중을 확인할 수 없거나 유추할 수 없는 경우, 초록 또는 포스터 형태의 자료만 이용 가능한 경우, 영어 이외의 언어로 출판된 경우는 제외하였다. 또한, 관련 문헌의 참고문헌 정보에서 본 연구의 목적에 부합하는 문헌이 확인된 경우, 수기로 추가하였다.

2. 데이터 추출 및 분석

두 명의 연구자가, 각자 문헌 검토를 수행하여 환자의 연령(주수), 성별, 진단 시 몸무게, 입원 시 경로, 동반질환, 동반감염, 진단 시 주증상, 재원기간, 기계호흡 적용기간, PCR 음성 전환 소요기간, 흉부 X-ray 결과, 실험실적 검사결과(혈청 크레아티닌, 백혈구수, C-reactive protein, D-dimer, ferritin, lactate dehydrogenase (LDH), procalcitonin, aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), remdesivir 외 COVID-19 치료제, remdesivir의 투여기간 및 용량 정보를 추출하였다.

포함 문헌에 대한 질 평가는, 선정된 문헌의 연구 디자인이 사례 보고에 해당하여 사례연구 또는 사례시리즈에 대한 Joanna Briggs Institute (JBI) critical appraisal checklist를 이용하였다.13) 포함된 연구가 사례 보고에 국한되어, 메타분석은 수행하지 않았으며 포함 사례에 대한 질적 고찰을 수행하였다.

검색어를 이용한 데이터베이스 검색을 통하여, 1,478개의 문헌을 확인하였으며, 이 가운데 중복문헌 38개를 제외한 1,440개의 문헌에 대한 제목과 초록을 검토하였다. 그 결과 17개의 문헌이 잠재적으로 포함되었으며, 이후 전문 검색을 통하여 체중에 대한 정보가 없거나(N = 6), 종설에 해당하거나(N = 2), 전문을 확인할 수 없는 경우(N = 3)를 제외하고 총 6개의 연구를 확인할 수 있었으며, 관련문헌의 참고 문헌의 정보를 토대로 한 개의 문헌을 추가하여 최종 7개의 문헌이 3.5 kg 미만 소아의 COVID-19 치료 목적으로 remdesivir를 투여한 경우로 볼 수 있었다. 포함된 연구는 모두 사례 연구로 8명의 환자를 포함하고 있었다(그림 1).14-20)

Figure 1.Study selection flow.

1. 환자 특성

확인된 사례의 출생시 재태연령은 27주에서 39주였으며, 진단시 연령은 4일-9주에 해당하였다. 환아들의 몸무게는 출생시 또는 진단시 1.5-3.1 kg으로 보고하였으며, 남아가 5 사례였다. 선천성 심장질환, 방실판막역류(atrioventricular valve regur-gitation), 21번 삼염색체증(trisomy 21)의 병력을 가지고 있는 한명의 환아를 확인할 수 있었으며,19) 심방중격결손이 확인된 환아도 있었으나 사례를 보고한 의료진은 해당 사항이 질환의 중증도나 감염에 대한 감수성에 영향을 미치지 않은 것으로 보고하였다.17) 그 이외의 환아들은 특별한 병력이 없거나, 유의미한 문제에 해당하지 않는 것으로 보고하였다. 병원 내원 또는 진단 당시 모든 환아에서 무호흡, 저산소증, 호흡부전의 증상을 보였으며, 7 사례에서 흉부 엑스레이에서 이상 소견이 확인되었다. COVID-19의 진단은 비인두 검체를 이용한 역전사 효소 중합효소연쇄반응(reverse transcriptase polymerase chain reac-tion, RT-PCR)을 통하여 이루어졌으며, 변이의 유형을 보고한 사례는 Cursi 등의 연구로 UK variant였다.14) 진단 이후, 동반감염이 확인된 경우는 3명으로 뇌척수액 검사에서 human herpes-virus-6 (HHV-6)가 확인된 경우,16) 혈액배양에서 Staphylo-coccal epidermis 확인된 경우,18) 괴사성 장결장염과 포도구균성열상피부증후군(Staphylococcal scalded skin syndrome) 동반한 경우였다.19) Saikia 등이 보고한 사례에서 HHV-6를 고려하여 ganciclovir를 투여하였으나, 해당 문헌에서는 HHV-6 감염이 임상적으로 유의미하지 않은 것으로 평가하고 있었다.16) COVID-19 진단 이후, 심부수질정맥색전증(deep medullary vein thrombosis),14) 대식세포활성화증후군(macrophage activation syn-drome),19) 경증의 심낭삼출,16) 대퇴동맥혈전,14) 백질손상15)이 합병증으로 발생하였으며 이는 COVID-19의 합병증으로 보고하고 있었다(표 1).

Table 1 Characteristics of pediatric patients under 3.5 kg with COVID-19 who used remdesivir

StudyCountrySex/Bwt (kg)Gesta-tional age (weeks)Age at initial diagnosisMedical historyClinical featuresIdentified co-infection
Saikia, 2021UKMale/2.71)316 weeksNoneSymptoms occurred 1 day before admission
Main S/S: Apnea
CXR: bilateral consolidation
Complication: mild pericardial effusion
HHV 6 (+) in CSF viral PCR screen; clinically non-significant
Saikia, 2021UKMale/1.51)3316 daysNoneSymptoms occurred 1 day before admission
Main S/S: hypothermic with repeated apnea
CXR: normal
None
Frauen-felder, 2020UKMale/2.22)3232 daysSmall atrial septal defect
Cleft palate
Main S/S: respiratory distress, progressive hypoxia, glottic swelling
CXR: bilateral consolidation
Complication: A line-associated femoral arterial thrombus
None
Cursi, 2021ItalyMale/2.951)369 daysTransient hypo-glycemia in postnatal periodMain S/S: progressive respiratory failure, diarrhea with enterorrhagia
CXR: bilateral interstitial pneumonia
Complication: deep medullary vein thrombosis
None
Rodri-guez, 2020USAFemale/3.1NA9 weeksTrisomy 21
Unrepaired congenital heart disease
AVVR
Lymphopenia
Symptoms occurred 7 days after PCR (+)
Main S/S: Acute hypoxic respiratory failure, decompensated heart failure, new rhinorrhea
CXR: atelectasis
Complication: macrophage activation syndrome
Staphylococcal scalded skin syndrome
Necrotizing enterocolitis
Trieu, 2020UKFemale/ < 2.1394 daysNoneMain S/S: apnea, cyanosis, bradycardia
CXR: bilateral central interstitial opacities
None
Cook, 2020UKMale/NA278 weekss/p neonatal respiratory distress syndromeSymptoms occurred 2 days before admission
Main: Respiratory failure,presumed septic shock, hypotension, severe lactic acidosis
CXR: bilateral airspace opacification
Stanphylcoccal epidermidis (+) in blood culture: culture negative after D3
Sarhan, 2022CanadaFemale/2.41)344 daysNoneSymptoms occurred DOL 4
Main: nasal congestion, tachypnea, acidosis, cyanosis
CXR: bilateral interstitial opacities
Complication: multiple linear foci of white matter injury and edema
None

AVVR, atrioventricular valve regurgitation; DOL, days of life; CXR, chest X-ray; S/S, signs and symptoms; CSF, cerebrospinal fluid; PCR, polymerase chain reaction; HHV, human herpes virus; D, days of hospitalization.

1)Body weight at birth, 2)Twin born, ex-premature infant.


2. Remdesivir의 사용과 임상 결과

본 체계적 문헌 고찰에 포함된 환아들은 호흡유지를 위해 기계적 환기가 적용되었으며, COVID-19 치료를 위하여 remde-sivir 이외에 corticosteroids, anakinra 또는 회복기 혈장치료(convalescent plasma)가 적용된 것을 확인할 수 있었다. Remdesivir의 투여 기간은 4일 또는 10일이었으며, 투여 용량은 허가 용량용법과 동일하게 5 mg/kg/d로 부하 후, 2.5 mg/ kg/d로 유지한 경우가 두 사례,19,20) 허가 용량용법의 절반 용량으로 부하 또는 유지한 경우가 다섯 사례,14-16,18) 부하용량은 허가 용량용법으로 유지하고 유지용량만을 절반 용량으로 감량한 경우가 한 사례에 해당하였다.17) Rodriguez가 보고한 사례를 제외한, 7 사례에서는 remdesivir 투여 이후 환아의 상태가 호전된 것으로 보고되고 있었다.14-18,20) Rodriguez의 사례에서는 다른 사례 보다 COVID-19 감염 진단 이후 remdesivir 투여 시점이 늦은 것을 확인할 수 있었다(표 2).19)

Table 2 Remdesivir and other associated treatments for COVID-19 infection for included cases

StudySaikia, 2021Saikia, 2021Frauenfelder, 2020Cursi, 2021Rodriguez, 2020Trieu, 2020Cook, 2020Sarhan, 2022
Mechanical ventilationD1-13D1-4D2-16D3-13D25-34D1-3, D6-25D1-23D2-8
Cortico-steroidsHydro-cortisone (D7-16)Dexa-methasone (D4-10)Dexa-methasone (D6)Dexa-methasone (D3, 4)NoneDexa-methasone
(D16-25)
NoneDexa-methasone
(D2-11)
Other1)NoneNoneNoneCP; D3, 4CP; D28, 29, 31, 32CP; D16-17, D19-20
Anakinra; D8-24
Surfactant; D12
NoneNone
RDV dose Loading (dose/day) Main-tenance (dose/day)2.5 mg/kg

1.25 mg/kg for 5 days (D11-15)
2.5 mg/kg

1.25 mg/kg for 4 days (D4-7)
5 mg/kg

1.25 mg/kg for 10 days (D7-16)
2.5 mg/kg

1.25 mg/kg for 10 days (D5-14)
5 mg/kg

2.5 mg/kg for 10 days (D15-24)
5 mg/kg

2.5 mg/kg for 10 days (D5-14)
2.5 mg/kg

1.25 mg/kg for 10 days (D8-17)
2.5 mg/kg

1.25 mg/kg for 6 days (D4-9)
Clinical course after RDV treatmentImprovedImprovedImprovedImprovedExacerbatedImprovedImprovedImproved

CP, convalescent plasma; D, day of hospitalization after COVID-19 infection; RDV, remdesivir.

1)Treatment agents for COVID-19 excluding remdesivir and corticosteroids.


기계환기 적용기간은 4-23일에 해당하였으며, remdesivir 투여 이후 기간은 1-20일로 파악되었다. 진단 시점부터 RT-PCR 검사에서 바이러스가 확인된 기간은 6-39일로, remdesivir 투여 후 확인 기간은 2-35일이었다. 재원기간은 일반병동으로 이동 또는 퇴원을 기준으로 9-47일로, remdesivir 투여 이후 재원 기간은 6-38일이었다. Remdesivir 투여에 따른 이상반응 발생 여부를 보고한 사례는 6사례였으며, 해당 사례에서 이상반응은 확인되지 않았다(표 3).14-18)

Table 3 Clinical outcomes of included cases

StudyMV duration, days (after RDV initiation)RT-PCR(+) duration, days (after RDV initiation)Hospitalization period, days (after RDV initiation)1)Safety
Saikia, 202113 (3)15 (5)19 (8)Renal & liver function: No ADR
Saikia, 20214 (1)6 (2)9 (6)
Frauenfelder, 202016 (10)9 (3)24 (18)No ADR
Cursi, 202110 (9)39 (35)42 (38)No ADR
Rodriguez, 202010 (10)26 (16)47 (33)NA
Trieu, 202023 (20)23 (19)≥29 (≥24)NA
Cook, 202023 (17)>16 (>10)26 (20)2)Renal & liver function: No ADR
Sarhan, 20227 (5)>29 (>25)15 (11)2)Renal & liver function: No ADR

ADR, adverse drug reaction; MV, mechanical ventilation; NA, not available; RDV, remdesivir; RT-PCR, reverse transcriptase polymerase chain reaction.

1)Hospitalization period after COVID-19 diagnosis, 2)Discharge from intensive care unit to ward.


3. 질 평가

JBI critical appraisal checklist를 이용하여 보고 문헌의 질 평가를 수행한 결과, 8가지 항목가운데, remdesivir 투여 후 이상반응 발생 여부를 보고하지 않은 연구에 대하여 “이상사례 또는 예상치 못한 이벤트의 발생에 대한 기술”이 “아니오”로 평가된 경우 이외에,19,20) 포함된 사례 보고에 대하여 보고되지 않았거나, 불명확한 것으로 평가된 항목은 없었다(Supplementary Table 2).

본 연구에서는 체계적 문헌고찰을 통하여 3.5 kg 미만의 소아 환자의 중증 COVID-19 감염 치료를 위하여 remdesivir를 사용한 여덟 사례를 확인할 수 있었으며, 한 사례를 제외한 모든 사례에서 remdesivir 사용 후 호전을 보고하였다. 또한, remdesivir 사용과 관련한 약물이상반응을 보고한 사례는 없었다.

전체 COVID-19 감염에서 신생아가 차지하는 비중이 작고 치명율도 낮은 것으로 보고되고 있으나, 신생아에서 COVID-19 감염 임상경과에 대하여 고찰한 문헌에 따르면 진단된 25명의 환아 가운데 32%는 중환자실 치료가 필요하며, 20%는 기계환기가 필요한 것으로 보고되고 있어 중증화 비율은 낮지 않은 것으로 볼 수 있다. 재원 기간은 5-40일(15.8 ± 10.8일), 바이러스 음전에 소요된 기간은 6-17일(10.3 ± 4.5일)로 보고되었다.21) 본 연구에 포함된 사례는 중증 감염의 신생아 환자에 해당하였으며, 사망 사례는 확인되지 않았다.

소아환자에게 사용되고 있는 COVID-19 치료약물 가운데 소아환자를 대상으로 무작위배정임상시험을 통해서 COVID-19에 대한 효과를 입증한 치료약물은 없으며, 대부분 성인환자에서 효과를 토대로 사용하고 있는 실정이다.9) 이 가운데, remdesivir는 재원환자에게 사용할 수 있도록 허가된 약제이며 성인에서 다기관 위약대조 임상시험에서 효과가 입증된 약제이다.22) 이러한, COVID-19의 치료제의 특성을 감안하였을 때 중증의 신생아 COVID-19 치료에 remdesivir의 사용을 우선적으로 고려할 수 있을 것으로 추정할 수 있다. 미국 국립보건원(National Institutes of Health)에서 제시하고 있는 소아 환자에 대한 COVID-19 치료 가이드라인에서도, 추가적인 산소 공급을 필요로 하는 입원한 모든 연령의 소아 COVID-19 치료에 remde-sivir의 사용을 고려할 수 있다고 제시하고 있다.23) 그러나, 최근 12세 미만의 소아에게도 사용할 수 있는 것으로 FDA에서 적응증을 확대하였다고 할지라도 여전히 3.5 kg 이상의 소아로 제한되고 있다.11) 그러한 관점에서, 본 체계적 문헌 고찰에 포함된 8 사례 가운데, 7사례에서 remdesivir 투여 후 증상의 개선을 보고하였으며, 간 기능 이상과 같은 이상반응을 보고한 사례는 확인되지 않아, 3.5 kg 미만의 소아에게도 remdesivir의 투여를 고려할 수 있는 것으로 사료된다. Mendez-Echevarria 등의 연구에서도, 대상 소아의 연령의 범주는 다르나(연령 중간값 5세, IQR 4개월-11.6세), 8명의 소아 환자에게 COVID-19 치료를 위하여 remdesivir를 적용하였을 때 대부분의 소아에서 성공적인 치료가 이루어졌으며, 이상반응도 관찰되지 않았다고 보고하고 있다.24)

악화를 보고한 하나의 사례의 경우 선천성 심장질환, 방실판막역류 등의 질환으로 치료를 받고 있는 상황에 해당하였다. 기저 질환이 있는 환아에서 중증도가 높다는 기존의 보고를 고려하였을 때 기저질환이 경과에 영향을 주었을 것을 감안할 수 있겠다.25) Remdesivir 투여 후 바이러스 반응을 보고한 사례는 6사례로, Cook 등의 보고에서는 remdesivir 투여에도 정량적 RT-PCR에서 확인된 바이러스의 양에 큰 변화가 없음을 토대로 remdesivir가 유의미한 효과는 미치지 않은 것으로 평가하였다.18) 그러나, 정량적 RT-PCR 결과를 보고한 다른 사례 보고에서는 remdesivir 투여 이후 바이러스 양의 감소를 보고하였으며,14,17,20) 이외 Saikia 등이 보고한 2 사례에서는 remdesivir 투여 후 바이러스가 음전되었음을 보고하였다.16)

소아환자에서 약물의 체내동태는 성인과 다름에도 불구하고, 현재 12세 미만의 소아에게 추천되고 있는 remdesivir 용량은 성인 데이터를 기반으로 모델링을 통하여 도출된 것이다.26,27) 신생아의 경우에는 장기의 미성숙, 분포용적의 차이 등을 고려하였을 때 용량설정에 더욱 주의가 필요할 수 있다. 본 연구에 포함된 사례 보고에서는 40 kg 미만의 소아 환자에서 추천되는 용량(5 mg/kg/day 부하용량 투여 후 2.5 mg/kg/day 유지 용량 투여) 또는 추천용량의 절반 용량을 투여한 것을 확인할 수 있어 3.5 kg 미만 소아 환자에서 용량 범주는 크게 다르지 않을 수 있음을 추정할 수 있겠다.

본 체계적 문헌고찰에서는, 포괄적인 문헌 검토를 위하여 MEDLINE, EMBASE, CENTRAL 외에도 Google scholar를 추가로 검토하였으나 포함된 문헌이 사례 보고에만 국한되고, 일부 사례에서는 안전성에 대한 보고가 확인되지 않았다. 또한, 신생아에서 COVID-19 중증 감염의 일반적 경과와 본 연구 결과를 비교할 수 없어, remdesivir 투여에 따른 임상경과의 차별성을 추정하기 어려웠다. 따라서, 현재의 근거로는 remdesivir 효과성과 안전성을 평가하는데 한계가 있어, 3.5 kg 미만의 소아 환자에서 remdesivir의 안전성과 유효성을 평가하는 추가적인 연구가 필요하겠다. 그러나, 소아 환자를 대상으로 하는 임상시험 시행의 어려움을 고려하였을 때, 본 연구 결과는 3.5 kg 미만 소아 환자에서 remdesivir 사용에 대한 유용한 근거로 활용을 기대할 수 있다.

본 연구에서는 기계 환기가 필요한 3.5 kg 미만의 소아 환자의 COVID-19 치료를 위하여 remdesivir를 사용한 사례 보고를 확인할 수 있었으며, 8 환자 가운데 7 환자는 remdesivir 투여 후 증상 개선을 보고하였다. 그러나, 확인된 보고가 사례연구에 국한될 뿐 아니라, 일부 사례보고에서는 안전성에 대한 보고가 불완전함을 고려하였을 때, 3.5 kg 미만의 중증의 COVID-19 치료에 remdesivir의 안전성과 유효성에 대한 보다 높은 수준의 근거 확보를 위해서는 추가적인 연구가 필요하다.

저자들은 본 논문의 내용과 관련하여 그 어떠한 재정적인 상충이 없다.

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Article

review

Journal of Pharmacoepidemiology and Risk Management 2022; 14(2): 101-108

Published online September 30, 2022 https://doi.org/10.56142/jperm.22.0007

Copyright © Korean Society for Pharmacoepidemiology and Risk Management.

Systematic Review for Remdesivir Use in Pediatric Patients under 3.5 kg with COVID-19

Won Bean Cho, Na Yoon Lee, Young-Mi Ah

College of Pharmacy, Yeungnam University, Gyeongsan, Korea

Correspondence to:Young-Mi Ah, PhD
College of Pharmacy, Yeungnam University, 280 Daehak-ro, Gyeongsan 38541, Korea
Tel: +82-53-810-2823, Fax: +82-53-810-4654
E-mail: ymah@ynu.ac.kr

*The first two authors contributed equally to this study.

Received: April 25, 2022; Accepted: May 19, 2022

This is an Open-Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Objective: We aimed to identify the safety and efficacy of remdesivir in pediatric COVID-19 patients less than 3.5 kg by systematic review. Methods: We conducted a literature search using MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, and Google scholar based on keywords about remdesivir and neonates or infants. We also did a hand search using bibliography information of related literature. The literature reporting remdesivir use for COVID-19 treatment in pediatric patients under 3.5 kg were selected. Two researchers performed study selection and data extraction. The Joanna Briggs Institute (JBI) critical appraisal checklist was used to evaluate the quality of the included literature. Results: Finally, 7 out of 8 patients were selected among 1,478 studies searched. Mechanical ventilation was applied to all cases, remdesivir were administered for 4 or 10 days using the normal dose or half of the normal dose. In 7 out of 8 cases, the condition of the child was reported to have improved after remdesivir use, and remdesivir associated adverse drug events were not identified. Conclusion: Considering the clinical outcomes of case reports about remdesivir use in pediatric patients less than 3.5 kg in this study, remdesivir might be one of treatment strategies for pediatric patients less than 3.5 kg requiring mechanical ventilation. However, additional studies are needed to confirm the evidence of remdesivir for pediatric patients.

Keywords: Remdesivir, SARS-CoV2, COVID-19, Systematic review, Pediatric, Neonate

서 론

코로나바이러스 감염증(coronavirus disease 2019, COVID-19)은 신종 코로나 바이러스(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)에 의한 호흡기 질환으로 2019년 중국 우한에서 시작되어 현재까지 전 세계적으로 수많은 확진자를 내며 보건의료 체계를 위협하고 있다. COVID-19의 임상 증상은 무증상에서 호흡부전까지 다양하며, 전세계 치명률이 1.3%로 보고되고 있다.1) 현재 국내에선 오미크론 변이의 확산으로 2022년 3월 기준 7,228,550명의 확진자가 발생하였으며, 국내 치명률은 0.2%로 다른 국가에 비하여 비교적 낮은 것으로 보고되고 있다.2)

COVID-19 환자 가운데 소아 환자의 비율은, 국내의 경우 0-9세 아이들이 12.3%에 해당하며,3) 미국에서는 0-4세 연령의 확진자 비율이 3.2%, 5-11세 6.7%로 보고되고 있다.4) 소아 COVID-19 감염 환자는, 성인에 비하여 심각한 증상을 보이는 경우는 드물다고 알려져 있으나,5) 0-4세에 해당하는 소아의 경우에는 COVID-19로 인한 사망률이 소아 환자 가운데 가장 높게 보고되고 있다.6) 또한, 해당 연령의 소아 환자에게 접종할 수 있는 COVID-19 백신도 현재로서는 없어, COVID-19 감염시 중증의 경과를 나타낼 가능성이 있어 치료전략 수립이 필요하다.7)

Lopinavir, remdesivir 등 항바이러스제와 tocilizumab, dexa-methasone 등 염증조절제 그리고 식물성 약제인 baicalin, cur-cumin, resveratrol 등이 COVID-19 치료제로 사용되고 있다.8) 이 가운데, COVID-19 중증 환자 치료에 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA) 사용승인이 된 약제는 rem-desivir가 유일하며,9) 세계보건기구(World Health Organization)에서도 COVID-19 입원 환자 치료를 위하여 remdesivir의 사용에 대한 권고안을 발표한 바 있다.10)

FDA에서는 remdesivir의 사용을 성인과 12세 미만의 소아에게 허가하였으며, 12세 미만의 저연령 환자군은 40 kg을 기준으로 투여량과 기간을 달리하고 있다. 하지만 3.5 kg 미만의 환자군에는 현재 약물사용에 대한 어떠한 지침도 없는 상황이다.11) COVID-19에 감염된 임신부의 경우 조산이나 응급제왕절개로 3.5 kg 미만의 조산아를 출산할 위험이 있으며, 실제 COVID-19에 감염된 산모들에서 출생한 신생아들의 15%가 저체중으로 태어날 뿐 아니라 25%는 COVID-19에 감염되는 것으로 보고되고 있다.12)

따라서, 본 연구에서는 체계적 문헌 고찰을 통하여, 3.5 kg 미만의 소아 COVID-19 환자에 remdesivir 사용현황과 유효성 및 안전성을 확인함으로써, 소아 환자의 remdesivir 사용 근거를 확인하고자 하였다.

대상 및 방법

본 연구는 Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) (Supplementary Table 1)의 권고 사항을 따라 수행되었다.

1. 검색 전략 및 문헌 선정

검색 데이터베이스는 MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, Google scholar를 이용하였으며, 다음의 검색어를 조합하여 2022년 2월까지의 문헌을 검색하였다; (1) population: infant* OR newborn* OR neonate* OR preterm, (2) intervention: remdesivir OR GS-5734 OR Veklury. 2명의 연구자(NYL, WBC)가 독립적으로 문헌 선정을 진행하였으며, 연구자간 의견이 불일치 하는 경우 책임연구자(YA)와 논의를 통하여 최종 선정 여부를 결정하였다. 검색된 문헌 가운데, 다음의 조건을 모두 만족하는 문헌을 포함하였다; (1) population: COVID-19 진단 시, 체중이 3.5 kg 미만으로 추정되는 소아, (2) intervention: COVID-19 치료 목적으로 remdesivir 투여, (3) outcome: COVID-19에 대한 치료 결과 또는 remdesivir의 안전성에 대한 결과 보고, (4) 비교군 및 연구디자인: 제한하지 않음.

사람 대상 연구가 아니거나, 종설, 메타분석, 또는 체계적 문헌 고찰에 해당하는 경우, 환아의 체중을 확인할 수 없거나 유추할 수 없는 경우, 초록 또는 포스터 형태의 자료만 이용 가능한 경우, 영어 이외의 언어로 출판된 경우는 제외하였다. 또한, 관련 문헌의 참고문헌 정보에서 본 연구의 목적에 부합하는 문헌이 확인된 경우, 수기로 추가하였다.

2. 데이터 추출 및 분석

두 명의 연구자가, 각자 문헌 검토를 수행하여 환자의 연령(주수), 성별, 진단 시 몸무게, 입원 시 경로, 동반질환, 동반감염, 진단 시 주증상, 재원기간, 기계호흡 적용기간, PCR 음성 전환 소요기간, 흉부 X-ray 결과, 실험실적 검사결과(혈청 크레아티닌, 백혈구수, C-reactive protein, D-dimer, ferritin, lactate dehydrogenase (LDH), procalcitonin, aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), remdesivir 외 COVID-19 치료제, remdesivir의 투여기간 및 용량 정보를 추출하였다.

포함 문헌에 대한 질 평가는, 선정된 문헌의 연구 디자인이 사례 보고에 해당하여 사례연구 또는 사례시리즈에 대한 Joanna Briggs Institute (JBI) critical appraisal checklist를 이용하였다.13) 포함된 연구가 사례 보고에 국한되어, 메타분석은 수행하지 않았으며 포함 사례에 대한 질적 고찰을 수행하였다.

결 과

검색어를 이용한 데이터베이스 검색을 통하여, 1,478개의 문헌을 확인하였으며, 이 가운데 중복문헌 38개를 제외한 1,440개의 문헌에 대한 제목과 초록을 검토하였다. 그 결과 17개의 문헌이 잠재적으로 포함되었으며, 이후 전문 검색을 통하여 체중에 대한 정보가 없거나(N = 6), 종설에 해당하거나(N = 2), 전문을 확인할 수 없는 경우(N = 3)를 제외하고 총 6개의 연구를 확인할 수 있었으며, 관련문헌의 참고 문헌의 정보를 토대로 한 개의 문헌을 추가하여 최종 7개의 문헌이 3.5 kg 미만 소아의 COVID-19 치료 목적으로 remdesivir를 투여한 경우로 볼 수 있었다. 포함된 연구는 모두 사례 연구로 8명의 환자를 포함하고 있었다(그림 1).14-20)

Figure 1. Study selection flow.

1. 환자 특성

확인된 사례의 출생시 재태연령은 27주에서 39주였으며, 진단시 연령은 4일-9주에 해당하였다. 환아들의 몸무게는 출생시 또는 진단시 1.5-3.1 kg으로 보고하였으며, 남아가 5 사례였다. 선천성 심장질환, 방실판막역류(atrioventricular valve regur-gitation), 21번 삼염색체증(trisomy 21)의 병력을 가지고 있는 한명의 환아를 확인할 수 있었으며,19) 심방중격결손이 확인된 환아도 있었으나 사례를 보고한 의료진은 해당 사항이 질환의 중증도나 감염에 대한 감수성에 영향을 미치지 않은 것으로 보고하였다.17) 그 이외의 환아들은 특별한 병력이 없거나, 유의미한 문제에 해당하지 않는 것으로 보고하였다. 병원 내원 또는 진단 당시 모든 환아에서 무호흡, 저산소증, 호흡부전의 증상을 보였으며, 7 사례에서 흉부 엑스레이에서 이상 소견이 확인되었다. COVID-19의 진단은 비인두 검체를 이용한 역전사 효소 중합효소연쇄반응(reverse transcriptase polymerase chain reac-tion, RT-PCR)을 통하여 이루어졌으며, 변이의 유형을 보고한 사례는 Cursi 등의 연구로 UK variant였다.14) 진단 이후, 동반감염이 확인된 경우는 3명으로 뇌척수액 검사에서 human herpes-virus-6 (HHV-6)가 확인된 경우,16) 혈액배양에서 Staphylo-coccal epidermis 확인된 경우,18) 괴사성 장결장염과 포도구균성열상피부증후군(Staphylococcal scalded skin syndrome) 동반한 경우였다.19) Saikia 등이 보고한 사례에서 HHV-6를 고려하여 ganciclovir를 투여하였으나, 해당 문헌에서는 HHV-6 감염이 임상적으로 유의미하지 않은 것으로 평가하고 있었다.16) COVID-19 진단 이후, 심부수질정맥색전증(deep medullary vein thrombosis),14) 대식세포활성화증후군(macrophage activation syn-drome),19) 경증의 심낭삼출,16) 대퇴동맥혈전,14) 백질손상15)이 합병증으로 발생하였으며 이는 COVID-19의 합병증으로 보고하고 있었다(표 1).

Table 1 . Characteristics of pediatric patients under 3.5 kg with COVID-19 who used remdesivir.

StudyCountrySex/Bwt (kg)Gesta-tional age (weeks)Age at initial diagnosisMedical historyClinical featuresIdentified co-infection
Saikia, 2021UKMale/2.71)316 weeksNoneSymptoms occurred 1 day before admission
Main S/S: Apnea
CXR: bilateral consolidation
Complication: mild pericardial effusion
HHV 6 (+) in CSF viral PCR screen; clinically non-significant
Saikia, 2021UKMale/1.51)3316 daysNoneSymptoms occurred 1 day before admission
Main S/S: hypothermic with repeated apnea
CXR: normal
None
Frauen-felder, 2020UKMale/2.22)3232 daysSmall atrial septal defect
Cleft palate
Main S/S: respiratory distress, progressive hypoxia, glottic swelling
CXR: bilateral consolidation
Complication: A line-associated femoral arterial thrombus
None
Cursi, 2021ItalyMale/2.951)369 daysTransient hypo-glycemia in postnatal periodMain S/S: progressive respiratory failure, diarrhea with enterorrhagia
CXR: bilateral interstitial pneumonia
Complication: deep medullary vein thrombosis
None
Rodri-guez, 2020USAFemale/3.1NA9 weeksTrisomy 21
Unrepaired congenital heart disease
AVVR
Lymphopenia
Symptoms occurred 7 days after PCR (+)
Main S/S: Acute hypoxic respiratory failure, decompensated heart failure, new rhinorrhea
CXR: atelectasis
Complication: macrophage activation syndrome
Staphylococcal scalded skin syndrome
Necrotizing enterocolitis
Trieu, 2020UKFemale/ < 2.1394 daysNoneMain S/S: apnea, cyanosis, bradycardia
CXR: bilateral central interstitial opacities
None
Cook, 2020UKMale/NA278 weekss/p neonatal respiratory distress syndromeSymptoms occurred 2 days before admission
Main: Respiratory failure,presumed septic shock, hypotension, severe lactic acidosis
CXR: bilateral airspace opacification
Stanphylcoccal epidermidis (+) in blood culture: culture negative after D3
Sarhan, 2022CanadaFemale/2.41)344 daysNoneSymptoms occurred DOL 4
Main: nasal congestion, tachypnea, acidosis, cyanosis
CXR: bilateral interstitial opacities
Complication: multiple linear foci of white matter injury and edema
None

AVVR, atrioventricular valve regurgitation; DOL, days of life; CXR, chest X-ray; S/S, signs and symptoms; CSF, cerebrospinal fluid; PCR, polymerase chain reaction; HHV, human herpes virus; D, days of hospitalization..

1)Body weight at birth, 2)Twin born, ex-premature infant..



2. Remdesivir의 사용과 임상 결과

본 체계적 문헌 고찰에 포함된 환아들은 호흡유지를 위해 기계적 환기가 적용되었으며, COVID-19 치료를 위하여 remde-sivir 이외에 corticosteroids, anakinra 또는 회복기 혈장치료(convalescent plasma)가 적용된 것을 확인할 수 있었다. Remdesivir의 투여 기간은 4일 또는 10일이었으며, 투여 용량은 허가 용량용법과 동일하게 5 mg/kg/d로 부하 후, 2.5 mg/ kg/d로 유지한 경우가 두 사례,19,20) 허가 용량용법의 절반 용량으로 부하 또는 유지한 경우가 다섯 사례,14-16,18) 부하용량은 허가 용량용법으로 유지하고 유지용량만을 절반 용량으로 감량한 경우가 한 사례에 해당하였다.17) Rodriguez가 보고한 사례를 제외한, 7 사례에서는 remdesivir 투여 이후 환아의 상태가 호전된 것으로 보고되고 있었다.14-18,20) Rodriguez의 사례에서는 다른 사례 보다 COVID-19 감염 진단 이후 remdesivir 투여 시점이 늦은 것을 확인할 수 있었다(표 2).19)

Table 2 . Remdesivir and other associated treatments for COVID-19 infection for included cases.

StudySaikia, 2021Saikia, 2021Frauenfelder, 2020Cursi, 2021Rodriguez, 2020Trieu, 2020Cook, 2020Sarhan, 2022
Mechanical ventilationD1-13D1-4D2-16D3-13D25-34D1-3, D6-25D1-23D2-8
Cortico-steroidsHydro-cortisone (D7-16)Dexa-methasone (D4-10)Dexa-methasone (D6)Dexa-methasone (D3, 4)NoneDexa-methasone
(D16-25)
NoneDexa-methasone
(D2-11)
Other1)NoneNoneNoneCP; D3, 4CP; D28, 29, 31, 32CP; D16-17, D19-20
Anakinra; D8-24
Surfactant; D12
NoneNone
RDV dose Loading (dose/day) Main-tenance (dose/day)2.5 mg/kg

1.25 mg/kg for 5 days (D11-15)
2.5 mg/kg

1.25 mg/kg for 4 days (D4-7)
5 mg/kg

1.25 mg/kg for 10 days (D7-16)
2.5 mg/kg

1.25 mg/kg for 10 days (D5-14)
5 mg/kg

2.5 mg/kg for 10 days (D15-24)
5 mg/kg

2.5 mg/kg for 10 days (D5-14)
2.5 mg/kg

1.25 mg/kg for 10 days (D8-17)
2.5 mg/kg

1.25 mg/kg for 6 days (D4-9)
Clinical course after RDV treatmentImprovedImprovedImprovedImprovedExacerbatedImprovedImprovedImproved

CP, convalescent plasma; D, day of hospitalization after COVID-19 infection; RDV, remdesivir..

1)Treatment agents for COVID-19 excluding remdesivir and corticosteroids..



기계환기 적용기간은 4-23일에 해당하였으며, remdesivir 투여 이후 기간은 1-20일로 파악되었다. 진단 시점부터 RT-PCR 검사에서 바이러스가 확인된 기간은 6-39일로, remdesivir 투여 후 확인 기간은 2-35일이었다. 재원기간은 일반병동으로 이동 또는 퇴원을 기준으로 9-47일로, remdesivir 투여 이후 재원 기간은 6-38일이었다. Remdesivir 투여에 따른 이상반응 발생 여부를 보고한 사례는 6사례였으며, 해당 사례에서 이상반응은 확인되지 않았다(표 3).14-18)

Table 3 . Clinical outcomes of included cases.

StudyMV duration, days (after RDV initiation)RT-PCR(+) duration, days (after RDV initiation)Hospitalization period, days (after RDV initiation)1)Safety
Saikia, 202113 (3)15 (5)19 (8)Renal & liver function: No ADR
Saikia, 20214 (1)6 (2)9 (6)
Frauenfelder, 202016 (10)9 (3)24 (18)No ADR
Cursi, 202110 (9)39 (35)42 (38)No ADR
Rodriguez, 202010 (10)26 (16)47 (33)NA
Trieu, 202023 (20)23 (19)≥29 (≥24)NA
Cook, 202023 (17)>16 (>10)26 (20)2)Renal & liver function: No ADR
Sarhan, 20227 (5)>29 (>25)15 (11)2)Renal & liver function: No ADR

ADR, adverse drug reaction; MV, mechanical ventilation; NA, not available; RDV, remdesivir; RT-PCR, reverse transcriptase polymerase chain reaction..

1)Hospitalization period after COVID-19 diagnosis, 2)Discharge from intensive care unit to ward..



3. 질 평가

JBI critical appraisal checklist를 이용하여 보고 문헌의 질 평가를 수행한 결과, 8가지 항목가운데, remdesivir 투여 후 이상반응 발생 여부를 보고하지 않은 연구에 대하여 “이상사례 또는 예상치 못한 이벤트의 발생에 대한 기술”이 “아니오”로 평가된 경우 이외에,19,20) 포함된 사례 보고에 대하여 보고되지 않았거나, 불명확한 것으로 평가된 항목은 없었다(Supplementary Table 2).

고 찰

본 연구에서는 체계적 문헌고찰을 통하여 3.5 kg 미만의 소아 환자의 중증 COVID-19 감염 치료를 위하여 remdesivir를 사용한 여덟 사례를 확인할 수 있었으며, 한 사례를 제외한 모든 사례에서 remdesivir 사용 후 호전을 보고하였다. 또한, remdesivir 사용과 관련한 약물이상반응을 보고한 사례는 없었다.

전체 COVID-19 감염에서 신생아가 차지하는 비중이 작고 치명율도 낮은 것으로 보고되고 있으나, 신생아에서 COVID-19 감염 임상경과에 대하여 고찰한 문헌에 따르면 진단된 25명의 환아 가운데 32%는 중환자실 치료가 필요하며, 20%는 기계환기가 필요한 것으로 보고되고 있어 중증화 비율은 낮지 않은 것으로 볼 수 있다. 재원 기간은 5-40일(15.8 ± 10.8일), 바이러스 음전에 소요된 기간은 6-17일(10.3 ± 4.5일)로 보고되었다.21) 본 연구에 포함된 사례는 중증 감염의 신생아 환자에 해당하였으며, 사망 사례는 확인되지 않았다.

소아환자에게 사용되고 있는 COVID-19 치료약물 가운데 소아환자를 대상으로 무작위배정임상시험을 통해서 COVID-19에 대한 효과를 입증한 치료약물은 없으며, 대부분 성인환자에서 효과를 토대로 사용하고 있는 실정이다.9) 이 가운데, remdesivir는 재원환자에게 사용할 수 있도록 허가된 약제이며 성인에서 다기관 위약대조 임상시험에서 효과가 입증된 약제이다.22) 이러한, COVID-19의 치료제의 특성을 감안하였을 때 중증의 신생아 COVID-19 치료에 remdesivir의 사용을 우선적으로 고려할 수 있을 것으로 추정할 수 있다. 미국 국립보건원(National Institutes of Health)에서 제시하고 있는 소아 환자에 대한 COVID-19 치료 가이드라인에서도, 추가적인 산소 공급을 필요로 하는 입원한 모든 연령의 소아 COVID-19 치료에 remde-sivir의 사용을 고려할 수 있다고 제시하고 있다.23) 그러나, 최근 12세 미만의 소아에게도 사용할 수 있는 것으로 FDA에서 적응증을 확대하였다고 할지라도 여전히 3.5 kg 이상의 소아로 제한되고 있다.11) 그러한 관점에서, 본 체계적 문헌 고찰에 포함된 8 사례 가운데, 7사례에서 remdesivir 투여 후 증상의 개선을 보고하였으며, 간 기능 이상과 같은 이상반응을 보고한 사례는 확인되지 않아, 3.5 kg 미만의 소아에게도 remdesivir의 투여를 고려할 수 있는 것으로 사료된다. Mendez-Echevarria 등의 연구에서도, 대상 소아의 연령의 범주는 다르나(연령 중간값 5세, IQR 4개월-11.6세), 8명의 소아 환자에게 COVID-19 치료를 위하여 remdesivir를 적용하였을 때 대부분의 소아에서 성공적인 치료가 이루어졌으며, 이상반응도 관찰되지 않았다고 보고하고 있다.24)

악화를 보고한 하나의 사례의 경우 선천성 심장질환, 방실판막역류 등의 질환으로 치료를 받고 있는 상황에 해당하였다. 기저 질환이 있는 환아에서 중증도가 높다는 기존의 보고를 고려하였을 때 기저질환이 경과에 영향을 주었을 것을 감안할 수 있겠다.25) Remdesivir 투여 후 바이러스 반응을 보고한 사례는 6사례로, Cook 등의 보고에서는 remdesivir 투여에도 정량적 RT-PCR에서 확인된 바이러스의 양에 큰 변화가 없음을 토대로 remdesivir가 유의미한 효과는 미치지 않은 것으로 평가하였다.18) 그러나, 정량적 RT-PCR 결과를 보고한 다른 사례 보고에서는 remdesivir 투여 이후 바이러스 양의 감소를 보고하였으며,14,17,20) 이외 Saikia 등이 보고한 2 사례에서는 remdesivir 투여 후 바이러스가 음전되었음을 보고하였다.16)

소아환자에서 약물의 체내동태는 성인과 다름에도 불구하고, 현재 12세 미만의 소아에게 추천되고 있는 remdesivir 용량은 성인 데이터를 기반으로 모델링을 통하여 도출된 것이다.26,27) 신생아의 경우에는 장기의 미성숙, 분포용적의 차이 등을 고려하였을 때 용량설정에 더욱 주의가 필요할 수 있다. 본 연구에 포함된 사례 보고에서는 40 kg 미만의 소아 환자에서 추천되는 용량(5 mg/kg/day 부하용량 투여 후 2.5 mg/kg/day 유지 용량 투여) 또는 추천용량의 절반 용량을 투여한 것을 확인할 수 있어 3.5 kg 미만 소아 환자에서 용량 범주는 크게 다르지 않을 수 있음을 추정할 수 있겠다.

본 체계적 문헌고찰에서는, 포괄적인 문헌 검토를 위하여 MEDLINE, EMBASE, CENTRAL 외에도 Google scholar를 추가로 검토하였으나 포함된 문헌이 사례 보고에만 국한되고, 일부 사례에서는 안전성에 대한 보고가 확인되지 않았다. 또한, 신생아에서 COVID-19 중증 감염의 일반적 경과와 본 연구 결과를 비교할 수 없어, remdesivir 투여에 따른 임상경과의 차별성을 추정하기 어려웠다. 따라서, 현재의 근거로는 remdesivir 효과성과 안전성을 평가하는데 한계가 있어, 3.5 kg 미만의 소아 환자에서 remdesivir의 안전성과 유효성을 평가하는 추가적인 연구가 필요하겠다. 그러나, 소아 환자를 대상으로 하는 임상시험 시행의 어려움을 고려하였을 때, 본 연구 결과는 3.5 kg 미만 소아 환자에서 remdesivir 사용에 대한 유용한 근거로 활용을 기대할 수 있다.

결 론

본 연구에서는 기계 환기가 필요한 3.5 kg 미만의 소아 환자의 COVID-19 치료를 위하여 remdesivir를 사용한 사례 보고를 확인할 수 있었으며, 8 환자 가운데 7 환자는 remdesivir 투여 후 증상 개선을 보고하였다. 그러나, 확인된 보고가 사례연구에 국한될 뿐 아니라, 일부 사례보고에서는 안전성에 대한 보고가 불완전함을 고려하였을 때, 3.5 kg 미만의 중증의 COVID-19 치료에 remdesivir의 안전성과 유효성에 대한 보다 높은 수준의 근거 확보를 위해서는 추가적인 연구가 필요하다.

이해상충

저자들은 본 논문의 내용과 관련하여 그 어떠한 재정적인 상충이 없다.

Fig 1.

Figure 1.Study selection flow.
Pharmacoepidemiology and Risk Management 2022; 14: 101-108https://doi.org/10.56142/jperm.22.0007

Table 1 Characteristics of pediatric patients under 3.5 kg with COVID-19 who used remdesivir

StudyCountrySex/Bwt (kg)Gesta-tional age (weeks)Age at initial diagnosisMedical historyClinical featuresIdentified co-infection
Saikia, 2021UKMale/2.71)316 weeksNoneSymptoms occurred 1 day before admission
Main S/S: Apnea
CXR: bilateral consolidation
Complication: mild pericardial effusion
HHV 6 (+) in CSF viral PCR screen; clinically non-significant
Saikia, 2021UKMale/1.51)3316 daysNoneSymptoms occurred 1 day before admission
Main S/S: hypothermic with repeated apnea
CXR: normal
None
Frauen-felder, 2020UKMale/2.22)3232 daysSmall atrial septal defect
Cleft palate
Main S/S: respiratory distress, progressive hypoxia, glottic swelling
CXR: bilateral consolidation
Complication: A line-associated femoral arterial thrombus
None
Cursi, 2021ItalyMale/2.951)369 daysTransient hypo-glycemia in postnatal periodMain S/S: progressive respiratory failure, diarrhea with enterorrhagia
CXR: bilateral interstitial pneumonia
Complication: deep medullary vein thrombosis
None
Rodri-guez, 2020USAFemale/3.1NA9 weeksTrisomy 21
Unrepaired congenital heart disease
AVVR
Lymphopenia
Symptoms occurred 7 days after PCR (+)
Main S/S: Acute hypoxic respiratory failure, decompensated heart failure, new rhinorrhea
CXR: atelectasis
Complication: macrophage activation syndrome
Staphylococcal scalded skin syndrome
Necrotizing enterocolitis
Trieu, 2020UKFemale/ < 2.1394 daysNoneMain S/S: apnea, cyanosis, bradycardia
CXR: bilateral central interstitial opacities
None
Cook, 2020UKMale/NA278 weekss/p neonatal respiratory distress syndromeSymptoms occurred 2 days before admission
Main: Respiratory failure,presumed septic shock, hypotension, severe lactic acidosis
CXR: bilateral airspace opacification
Stanphylcoccal epidermidis (+) in blood culture: culture negative after D3
Sarhan, 2022CanadaFemale/2.41)344 daysNoneSymptoms occurred DOL 4
Main: nasal congestion, tachypnea, acidosis, cyanosis
CXR: bilateral interstitial opacities
Complication: multiple linear foci of white matter injury and edema
None

AVVR, atrioventricular valve regurgitation; DOL, days of life; CXR, chest X-ray; S/S, signs and symptoms; CSF, cerebrospinal fluid; PCR, polymerase chain reaction; HHV, human herpes virus; D, days of hospitalization.

1)Body weight at birth, 2)Twin born, ex-premature infant.


Table 2 Remdesivir and other associated treatments for COVID-19 infection for included cases

StudySaikia, 2021Saikia, 2021Frauenfelder, 2020Cursi, 2021Rodriguez, 2020Trieu, 2020Cook, 2020Sarhan, 2022
Mechanical ventilationD1-13D1-4D2-16D3-13D25-34D1-3, D6-25D1-23D2-8
Cortico-steroidsHydro-cortisone (D7-16)Dexa-methasone (D4-10)Dexa-methasone (D6)Dexa-methasone (D3, 4)NoneDexa-methasone
(D16-25)
NoneDexa-methasone
(D2-11)
Other1)NoneNoneNoneCP; D3, 4CP; D28, 29, 31, 32CP; D16-17, D19-20
Anakinra; D8-24
Surfactant; D12
NoneNone
RDV dose Loading (dose/day) Main-tenance (dose/day)2.5 mg/kg

1.25 mg/kg for 5 days (D11-15)
2.5 mg/kg

1.25 mg/kg for 4 days (D4-7)
5 mg/kg

1.25 mg/kg for 10 days (D7-16)
2.5 mg/kg

1.25 mg/kg for 10 days (D5-14)
5 mg/kg

2.5 mg/kg for 10 days (D15-24)
5 mg/kg

2.5 mg/kg for 10 days (D5-14)
2.5 mg/kg

1.25 mg/kg for 10 days (D8-17)
2.5 mg/kg

1.25 mg/kg for 6 days (D4-9)
Clinical course after RDV treatmentImprovedImprovedImprovedImprovedExacerbatedImprovedImprovedImproved

CP, convalescent plasma; D, day of hospitalization after COVID-19 infection; RDV, remdesivir.

1)Treatment agents for COVID-19 excluding remdesivir and corticosteroids.


Table 3 Clinical outcomes of included cases

StudyMV duration, days (after RDV initiation)RT-PCR(+) duration, days (after RDV initiation)Hospitalization period, days (after RDV initiation)1)Safety
Saikia, 202113 (3)15 (5)19 (8)Renal & liver function: No ADR
Saikia, 20214 (1)6 (2)9 (6)
Frauenfelder, 202016 (10)9 (3)24 (18)No ADR
Cursi, 202110 (9)39 (35)42 (38)No ADR
Rodriguez, 202010 (10)26 (16)47 (33)NA
Trieu, 202023 (20)23 (19)≥29 (≥24)NA
Cook, 202023 (17)>16 (>10)26 (20)2)Renal & liver function: No ADR
Sarhan, 20227 (5)>29 (>25)15 (11)2)Renal & liver function: No ADR

ADR, adverse drug reaction; MV, mechanical ventilation; NA, not available; RDV, remdesivir; RT-PCR, reverse transcriptase polymerase chain reaction.

1)Hospitalization period after COVID-19 diagnosis, 2)Discharge from intensive care unit to ward.


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Korean Society for Pharmacoepidemiology and Risk Management

Vol.16 No.2
September, 2024

eISSN 2982-5954

Frequency: Bimonthly

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