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Journal of Pharmacoepidemiology and Risk Management 2022; 14(1): 86-92

Published online March 31, 2022 https://doi.org/10.56142/2022.14.1.86

Copyright © Korean Society for Pharmacoepidemiology and Risk Management.

Risk Factors for Clostridium difficile Infection in Antibiotic Use Inpatients Based on Common Data Model

공통데이터모델을 이용한 항생제 사용 입원 환자에서 Clostridium difficile 감염증 발생의 위험인자 분석

Seung Hei Moon1, Hyun Hwa Kim1, Dong-Hyun Nam2, Yechan Moon2, Min-Gyu Kang3, In Young Choi4, Sun-ju Byeon5, Hyeon-Jong Yang6, Sae-Hoon Kim7, Kwangsoo Kim2,8, Dong Yoon Kang1,9

문승희1ㆍ김현화1ㆍ남동현2ㆍ문예찬2ㆍ강민규3ㆍ최인영4ㆍ변선주5ㆍ양현종6ㆍ김세훈7ㆍ김광수2,8*ㆍ강동윤1,9*

1Drug Safety Center, Seoul National University Hospital, 2Division of Clinical Bioinformatics, Seoul National University Hospital, Seoul, 3Department of Internal Medicine, Chungbuk National University Hospital, Cheongju, 4Department of Medical Informatics, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, 5Department of Pathology, Hallym University College of Medicine, Chuncheon, 6Department of Pediatrics, Soonchunhyang University Seoul Hospital, Soonchunhyang University College of Medicine, Seoul, 7Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam, 8Transdisciplinary Department of Medicine & Advanced Technology, Seoul National University Hospital, 9Department of Preventive Medicine, Seoul National University, Seoul, Korea

서울대학교병원 약물안전센터1, 서울대학교병원 의생명연구원 임상빅데이터연구실2, 충북대학교병원 내과3, 가톨릭대학교 의과대학 의료정보학교실4, 한림대학교 의과대학 병리학교실5, 순천향대학교 의과대학 소아청소년과6, 분당서울대학교병원 내과7, 서울대학교병원 융합의학과8, 서울대학교 의과대학 예방의학교실9

Correspondence to:Dong Yoon Kang, MD, PhD
Drug Safety Monitoring Center, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea
Tel: +82-2-2072-2865, Fax: +82-2-2072-3644
E-mail: kdy@snu.ac.kr
Kwangsoo Kim, PhD
Transdisciplinary Department of Medicine & Advanced Technology, Seoul National University Hospital, 214 Yulgok-ro, Jongno-gu, Seoul 03122, Korea
Tel: +82-2-2072-4489, Fax: +82-2-6072-5304
E-mail: kwangsookim@snuh.org
*Both corresponding authors contributed equally to this work.

Received: February 15, 2022; Accepted: February 22, 2022

This is an Open-Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Objective: Clostridium difficile infection (CDI) is affected by various factors. The association between CDI and antibiotic use is well known, and proton pump inhibitors (PPI) and histamine H2 receptor antagonist (H2RA) are also considered to be causative agents. The Korea Institute of Drug Safety and Risk Management has established the Medical record Observation and Assessment for drug safety Network (MOA-Net) using the common data model (CDM). We analyzed the risk factors of CDI in patients using multi-institutional hospital medical records obtained through the MOA-Net. Methods: We conducted a nested case-control study for CDI patients. Each case of CDI was matched with four controls without CDI and adjusted for sex, age, and the admission period. Patients were considered to have CDI if the disease code (A047) was present in their medical records, or if they had any clostridium difficile tests. Comorbidities, laboratory values, and the use and duration of PPI and H2RA were included in the analysis. Results: A total of 3,782 patients and 15,128 matched controls were enrolled in six participating hospitals. The occurrence of CDI was associated with the use of PPI (odds ratio [OR] 1.21, 95% confidence interval [CI] 1.02-1.43) and H2RA (OR 2.18, 95% CI 1.85-2.56). Conditional logistic regression analyses showed that longer antibiotic use, H2RAs, a history of renal disease, decreased levels of albumin and platelets, and leukocytosis were related to CDI occurrence. Conclusion: Our study identified risk factors for CDI in Korean inpatients. We showed that analysis using multi-institutional electronic medical records through the CDM and MOA-Net is feasible.

KeywordsCommon data model, Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions, Clostridium infections, Histamine H2Antagonists, Proton Pump Inhibitors

Clostridium difficile은 혐기성 그람 양성 막대균으로 독소를 생성하여 소장 세포막을 소실시키고 대장에 염증을 일으켜 수분 손실과 급성 설사를 일으킨다.1-3) C. difficile에 의한 감염(C. difficile infection, CDI)은 가볍게는 의학적인 치료를 필요로 하지 않는 설사부터 심하게는 위막성 대장염(pseudomembranous colitis), 독성거대결장(toxic megacolon), 대장천공(colon perforation), 패혈증(sepsis) 등으로 사망까지 이르는 심각한 결과를 초래할 수 있다.4) 전세계적으로 CDI의 발생률과 사망률은 계속하여 증가하고 있으며,5) 미국에서는 매년 약 50만건의 CDI가 발생하고 있다.6)

약물 사용은 CDI의 주요원인 중 하나로 1978년부터 2020년까지 세계보건기구-웁살라모니터링 센터(World Health Organization- Uppsala Monitoring Center, WHO-UMC)에는 약물이상반응에 의한 C. difficile 대장염이 13,517건 신고되었으며 이 중 한국에서 신고된 사례가 전체의 40.6% (5,492건)를 차지하였다.7) 절반 이상의 사례에서 세프트리악손(ceftriaxone), 피페라실린(pipera-cillin), 타조박탐(tazobactam), 메트로니다졸(metronidazole), 반코마이신(vancomycin) 등의 항생제가 원인으로 보고되었으며,7)양성자펌프 억제제(proton pump inhibitors, PPI)와 히스타민2 수용체 길항제(histamine-2 receptor antagonists, H2RA) 역시 주요한 원인 약물로 지목되었다.8-10) 2012년 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA)에서는 PPI 투여와 C. difficile 유발 설사의 연관성에 따른 주의를 권고하였고,11) 한국의 식품의약품안전처에서도 이와 관련된 안전성 서한을 발표한 바 있다.12)

일반적으로 CDI의 발생에는 이러한 약물 사용과 연령, 만성 신장질환, 낮은 알부민 수치 등이 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.8-10) 그러나 인종과 민족에 따라 CDI 발생에 영향을 주는 소화성 장내 미생물 균총의 차이가 있으며,13,14) 이로 인해 구체적인 CDI 발생 위험인자와 정도는 국가별로 상이한 것으로 알려져 있다.9) 한국인을 대상으로 CDI의 위험인자에 대해 수행된 과거 연구들의 경우 단일기관에서 수행되어 충분한 표본수를 확보하지 못하거나,15,16) 국민건강보험 청구자료를 이용하여 변수 정의 및 추가에 제약이 있었다.17) 이러한 한계를 극복하기 위해 여러 의료기관의 전자의무기록(electronic health record)을 활용할 수 있는 공통데이터 모델(common data model, CDM)을 이용한 연구가 주목받고 있다.18)

CDM이란 의료기관에서 환자를 진료할 때 생성되는 진료기록 중 환자의 성별, 연령 등 인적 정보와 진단, 검사 및 처치, 약물 처방내역 등 의약품 안전정보 분석에 필요한 데이터를 추출하여 익명화한 후 공통의 형식을 가진 2차 자료원으로 변환한 분산형 데이터 시스템을 의미한다.19) CDM을 이용한 연구는 여러 기관이 참여할수록 충분한 표본수를 확보하여 단일기관의 특성에 따른 편향을 보정할 수 있으며, 제한적인 건강보험 청구자료의 항목에 비하여 병원의무기록의 다양한 정보들을 사용할 수 있다. 본 연구는 한국의약품안전관리원의 병원자료 분석네트워크(Medical record Observation and Assessment for drug safety Network, MOA-net)에 참여하는 여러 의료기관들의 CDM자료를 이용하여 항생제를 사용한 입원 환자에서 CDI 발생의 위험인자를 분석하였으며, 서울대학교병원의 의학연구윤리심의위원회의 승인을 받고 수행되었다(IRB no. H-1906-098- 1041).

1. 분석자료 및 연구설계

본 연구는 2019년에서 2020년간 한국의약품안전관리원의 병원자료 분석네트워크에 참여하는 기관 중 10개 병원을 대상으로 MOA-CDM에 적용 가능한 분석 코드를 배포하고 이에 따라 생성된 비식별화된 자료를 취합하여 분석하였다. 항생제를 사용한 입원환자 중 CDI가 발생한 사례들을 환자군으로 설정하고 동일한 관찰기간 동안 CDI가 발생하지 않은 대조군과 약물사용 및 임상변수들의 차이를 비교하는 코호트 내 환자-대조군 연구를 설계하였다.

2. 사건발생 및 대조군 정의

각 의료기관 별 입원환자 중 CDI 발생 위험이 높은 항생제를 1일 이상 사용한 환자를 코호트로 정의하였고(표 1),9,20) 입원 전 면역질환 및 인간면역결핍 바이러스(Human Immuno-deficiency Virus) 감염이 있거나 입원 후 다른 위장관계 감염이 발생한 환자는 제외하였다. 각 의료기관의 코호트에서 환자군은 항생제 사용 1일 이후부터 C. difficile에 의한 장염 진단(국제질병분류코드 A047 Enterocolitis due to C. difficile) 혹은 C. difficile 확인을 위한 검사(C. difficile 독소 A&B 독소 유전자 중합효소연쇄반응검사, 균배양검사 등) 시행 중 하나 이상의 사건이 발생한 경우로 정의하였다. 대조군은 각 의료기관의 코호트 내에서 환자군과 입원 당시 연령 차이가 5세 이하이며, 성별이 일치하고, 입원기간이 가장 근접한 환자들로 4배수를 추출하여 짝지은 대조군으로 선정하였다.

Table 1 Drugs included in analysis

Type of drugActive ingredient
AntibioticsBeta-Lactam (Penicillins)Amoxicillin, Penicillin V, Ampicillin, Piperacillin, Cloxacillin, Piperacillin/Tazobactam, Penicillin G, Ticarcillin/Clavulanate
Beta-Lactam (Other)Aztreonam, Cefprozil, Cafaclor, Ceftazidime, Cefadroxil, Ceftriaxone, Cefazolin, Cefuroxime, Cefepime, Cephalexin, Cefizime, Ertapenem, Cefotaxime, Imipenem/Cilistatin, Cefoxitin, Meropenem
MacrolidesAzithromycin, Clindamycin, Clarithromycin, Erythromycin
QuinoloneCiprofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin, Norfloxacin, Levofloxacin
PPIOmeprazole, Esomeprazole, Pantoprazole, Dexlansoprazole, Lansoprazole, Espantoprazole, Rabeprazole, Ilaprazole
H2RACimetidine, Niperotidine, Ranitidine, Roxatidine, Famotidine, Lafutidine, Nizatidine

CDI, C. difficile infection; PPI, proton pump inhibitors; H2RA, histamine-2 receptor antagonists.


3. 교란변수

연령, 성별, 입원기간의 변수는 환자군과 대조군을 짝짓기위해 사용되었다. 각 군에서 CDI 발생의 위험을 증가시키는 것으로 알려진 항생제, PPI, H2RA의 입원 중 사용 여부와 기간을 추출하였다(표 1). 입원 시점을 기준으로 고혈압, 당뇨, 간질환, 신장질환, 악성종양, 울혈성 심부전, 말초혈관질환, 뇌혈관질환, 치매, 만성 폐질환, 결합조직질환, 소화성 궤양 등의 동반질환 진단을 확인하여 결과를 추출하였다. 혈액검사 결과는 알부민 (albumin), 혈중요소질소(blood urea nitrogen, BUN), 크레아티닌(creatinine), 아스파르테이트 아미노전달효소(aspartate amino-transferase), 요산(uric acid), 알칼리성 인산가수 분해효소(alka-line phosphatase), 백혈구(leukocytes), 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase), 혈소판(platelets) 등을 추출하였다. 입원 기간 중 여러 번의 혈액검사를 시행하는 경우, 환자군에서는 관찰기간 중 CDI 발생 이전의 검사결과 중에서 사건발생에 가장 가까운 시간의 결과를 추출하였다. 대조군에서는 관찰기간 중 짝지어진 환자군의 추출일과 가장 가까운 날의 결과를 추출하였다. 관찰기간 중 해당되는 검사의 결과가 없는 경우는 결측으로 처리하였다(그림 1).

Figure 1.Schematic diagram of observation period and test result extraction time.

4. 통계 분석 방법

각 병원별로 최종 추출된 환자군과 짝지어진 대조군의 비식별화된 정보를 취합하여 분석하였다. 연구대상자의 일반적인 특성을 확인하고 환자군과 대조군을 비교, 분석하여 통계적 유의성을 검정하였다. 동반질환, 혈액검사결과, 약물사용 여부 및 기간 등에서 각 변수의 빈도, 백분율, 평균과 표준편차를 구한 후 카이제곱검정 및 스튜던트 t-검정을 이용하여 각 특성을 비교하였다. 단변량 분석에서 환자군과 대조군에 유의한 차이를 나타낸 변수들을 조건부 로지스틱 회귀분석을 통해 분석하여 각 임상 요인과 CDI 발생의 오즈비를 분석하였다. 통계분석 프로그램으로는 SPSS ver. 25.0을 이용하였으며, 통계적 유의성을 유의수준 0.05로 검정하였다.

2019년에서 2020년까지 한국의약품안전관리원의 병원자료 분석네트워크 구축이 완료되었던 19개 기관 중 10개 병원을 대상으로 Moa-CDM에 적용할 수 있는 표준분산쿼리를 배포하였으며 이들 중 서울대학교병원, 분당서울대학교병원, 충북대학교병원, 카톨릭대학교 서울성모병원, 순천향대학교 서울병원, 한림대학교 동탄성심병원 등 6개 병원의 결과를 분석에 포함할 수 있었다.

연구기간 동안 등록 및 제외기준을 모두 만족한 환자군은 3,782명, 대조군은 환자군의 4배수로 선정한 15,128명이었다. 연구대상자 총 18,910명의 인구학적 구성을 살펴보면, 남성이 52.5% (9,935명), 여성이 47.5% (8,975명)를 차지하였으며, 연령군은 50대 이상에서 급격히 증가하여 50세 이상 환자가 전체의 74.3%를 차지하였다.

연구에 포함된 환자와 대조군은 모두 입원 중 항생제를 사용하였으나, 환자군에서의 평균 사용일수는 15.1 ± 17.3일로 대조군의 12.8 ± 22.3일에 비하여 유의하게 길었다. 동반질환으로는 악성종양(22.4%)이 가장 흔하였으며, 고혈압(16.0%)과 당뇨병(10.4%)이 다음으로 많이 동반되었다. 동반질환의 경우 환자군에서 신장기능장애를 가진 환자가 대조군보다 흔하였으며(9.0% vs. 6.5%), 그 외 질환에서는 통계적으로 유의한 차이가 확인되지 않았다. 혈액검사 결과 환자군은 대조군에 비하여 알부민과 혈소판 수치가 낮았으며, BUN, 크레아티닌, 백혈구 수치는 높게 나타났다(표 2).

Table 2 Clinical characteristics of cases and controls

VariablesCase (N = 3,782)Controls (N = 15,128)p-value
Sex
Male1,98752.5%7,94852.5%1.00
Female1,79547.5%7,18047.5%
Age
0-92045.4%8085.3%1.00
10-191032.7%4222.8%
20-291684.4%6544.3%
30-391955.2%7815.2%
40-493018.0%1,2298.1%
50-5964817.1%2,56817.0%
60-6983222.0%3,35422.2%
70-7986622.9%3,47022.9%
80-46512.3%1,84212.2%
Hospitalization period (Mean ± SD)55.3 ± 24.655.2 ± 24.40.94
Antibiotic use day (Mean ± SD)15.1 ± 17.312.8 ± 22.3< 0.01
Comorbidities
Hypertension58415.4%2,43716.1%0.32
Diabetes mellitus3719.8%1,60210.6%0.16
Liver disease2596.8%1,1257.4%0.21
Renal disease3419.0%9846.5%< 0.01
Malignancy87423.1%3,36622.3%0.26
Myocardial infarction401.1%1651.1%0.86
Congestive heart failure882.3%3272.2%0.54
Peripheral vascular disease361.0%1891.2%0.13
Cerebrovascular disease2085.5%7725.1%0.33
Dementia220.6%1040.7%0.47
Chronic pulmonary disease912.4%3282.2%0.37
Connective tissue disease391.0%1471.0%0.74
Peptic ulcer disease1333.5%4853.2%0.34
Hematologic and serum chemistry values (Mean ± SD)
Albumin3.1 ± 0.803.3 ± 0.79< 0.01
Blood urea nitrogen24.4 ± 0.9120.6 ± 0.42< 0.01
Creatinine1.5 ± 0.071.2 ± 0.04< 0.01
Aspartate aminotransferase52.1 ± 10.1351.5 ± 10.240.84
Uric acid4.4 ± 0.094.4 ± 0.050.68
Alkaline phosphatase129.8 ± 6.37125.8 ± 3.340.15
Leukocytes10.1 ± 0.328.2 ± 0.15< 0.01
Lactate dehydrogenase422.6 ± 46.48419.2 ± 43.910.82
Platelet216.8 ± 6.48232.5 ± 3.05< 0.01

SD, Standard deviation.


PPI와 H2RA의 사용은 모두 CDI의 발생과 유의한 연관성을 보였다(p = 0.03, p < 0.01). PPI의 경우 환자군은 평균 12.5 ± 13.1일 사용하였고, 대조군은 평균 12.4 ± 9.3일 사용하였으며 PPI사용에 따른 CDI발생의 오즈비는 1.21이었으며 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)은 1.02-1.43이었다. PPI 사용기간이 증가할수록 CDI 발생의 오즈비는 증가하는 경향을 보였으나 통계적으로 유의한 차이는 확인할 수 없었다. H2RA의 경우환자군은 평균 10.5 ± 8.4일, 대조군은 평균 19.5 ± 24.7일 사용하였으며 H2RA 사용에 따른 CDI 발생의 오즈비는 2.18로 95%CI는 1.85-2.56이었다. PPI와는 반대로 H2RA의 사용기간이 길어질수록 CDI 발생의 오즈비는 감소하는 경향을 보였다(표 3).

Table 3 Risk of C. difficile infection associated with PPI or H2RA use

DrugDuration of useCases (n = 3,782)Controls (n = 15,128)OR95% CI
PPITotal users1764.7%5883.9%1.211.02-1.43
Duration of PPI use (Mean ± SD)12.5 ± 13.112.4 ± 9.3
Use for more than 7 days982.6%3692.4%1.060.85-1.33
Use for more than 14 days511.3%1701.1%1.200.88-1.65
Use for more than 28 days130.3%360.2%1.450.77-2.73
H2RATotal users2356.2%4462.9%2.181.85-2.56
Duration of H2RA use (Mean ± SD)10.5 ± 8.419.5 ± 24.7
Use for more than 7 days1544.1%3652.4%1.721.42-2.08
Use for more than 14 days832.2%2281.5%1.471.38-1.89
Use for more than 28 days511.3%1961.3%1.040.76-1.42

PPI, proton pump inhibitors; H2RA, histamine-2 receptor antagonists; OR, odds ratios; CI, confidence interval; SD, standard deviation.


CDI 발생에 유의한 영향을 미치는 요인을 분석하기 위하여 단변량 분석에서 유의한 차이를 보였던 항생제 사용기간, PPI 및 H2RA 사용 여부, 신장기능장애, 알부민, BUN, 크레아티닌, 백혈구, 혈소판 수치 결과들을 공변량으로 포함하여 조건부 로지스틱 회귀분석을 수행하였다. 최종 회귀모델에서는 단계적 변수 제거를 통해 PPI 사용과 BUN 수치가 제거되었으며, 입원 환자에서는 CDI 발생 위험 항생제를 사용한 기간이 길수록(OR = 1.01, 95% CI 1.00-1.01), H2RA를 사용한 경우(OR = 1.98, 95% CI 1.84-2.86), 신장기능장애를 동반한 경우(OR = 1.25, 95% CI 1.03-1.60), 알부민(OR = 0.72. 95% CI 0.67- 0.79) 및 혈소판 (OR = 0.99, 95% CI 0.98-0.99)이 감소할수록, 크레아티닌(OR = 1.08, 95% CI 1.04-1.11) 및 백혈구(OR = 1.05, 95% CI 1.03-1.06)가 증가할수록 CDI 발생이 유의하게 증가함을 확인하였다(표 4).

Table 4 Risk factors for C. difficile infection in inpatients using antibiotics

VariablesOR95% CIp-value
1 day increase in antibiotic use1.011.00-1.01< 0.01
Use of H2RA1.981.84-2.86< 0.01
History of renal disease1.251.03-1.600.02
Increase of albumin 1 g/dL0.720.69-0.79< 0.01
Increase of creatinine 1 mg/dL1.081.04-1.11< 0.01
Increase of WBC 103/μL1.051.03-1.06< 0.01
Increase of PLT 103/μL0.990.98-0.99< 0.01

OR, odds ratios; CI, confidence interval; PPI, proton pump inhibitors; H2RA, histamine-2 receptor antagonists; BUN, blood urea nitrogen; WBC, leukocytes; PLT, platelet.

본 연구는 CDM을 활용하여 각 병원의 코호트에서 CDI 환자군과 대조군을 추출 후 취합하여 분석하는 환자-대조군 연구를 진행하였다. 병원의무기록의 장점을 활용하여 가능한 다양한 변수들을 포함하여 각 변수의 위험도를 확인한 결과, 기존 연구에서 알려진 위험요인을 재확인할 수 있었다. 기존 연구들에서 CDI의 위험 인자로 알부민 농도 저하,8,21) 만성신장질환22,23) 등이 제기된 바 있으며, 본 연구에서는 알부민 감소, 신장기능장애와 이를 반영하는 크레아티닌 증가, 감염을 시사하는 백혈구 증가 및 혈소판 감소24) 등이 관련요인으로 추가되었다. 알부민은 일부 독소 매개 질환을 억제해주는 역할을 하는 것으로 알려져 있으며,21) 신장기능 저하 환자에서 발생하는 면역 기능의 감소가 CDI 발생에 영향을 주는 것으로 연구되고 있다.25) 항생제 사용기간 증가에 의한 CDI의 위험 역시 기존 연구에서 보고된 바 있다.26) 항생제에 노출이 반복될 경우 장내 정상 세균총의 균형이 깨지면서 C. difficile의 장내 군집화와 독소 생성이 증가하여 CDI 발생이 증가하며,15,27) 항생제 사용 기간이 길어지고 동시에 여러 항생제를 사용하는 경우 위험도는 높아진다.28)

PPI와 H2RA 등 위산억제제의 사용으로 위 내의 pH가 증가할 경우 C. difficile의 생존을 증가시켜 CDI의 위험이 증가하는 것으로 알려져 있으나,29) 여러 연구들에서 일관되지 않는 결과를 보여 정확한 위험에 대해서는 아직 논란이 있다.9) 본 연구에서는 H2RA와 다르게 PPI 사용이 최종적으로 CDI의 발생에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 PPI 사용 환자들은 약물을 장기적으로 복용하고 있으며 이들은 입원 중 새로 처방받기보다 기존에 가지고 있던 약을 복용하므로 의무기록 상 입원기간 중 PPI 사용환자로 확인되지 않는다는 점이 주요한 원인 중 하나로 의심된다. 반면 H2RA의 경우 PPI처럼 장기적인 처방보다 소염제 등 다른 약물 사용 시 단기적으로 함께 사용하는 경우가 상대적으로 흔하기에 본 연구처럼 입원기간 중 사용 확인이 용이하였을 것으로 추정된다. 본 연구 결과 PPI 경우 선행연구와 같이 사용기간이 긴 환자에서 CDI 발생 오즈비가 증가하는 경향이 재현되었으나,10) H2RA의 경우 반대로 사용기간이 긴 환자에서 CDI 발생 오즈비가 감소하는 경향을 보였다. 추후 PPI, H2RA 등 위산억제제의 사용기간에 따른 CDI 발생 위험에 대하여 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각한다.

CDM 연구는 참여하는 병원의 규모와 자료 변환 기간 및 변수에 따라 분석 가능한 대상자에 차이가 있다. 특히 본 연구는 기존 병원자료 기반 CDM에서 사용하지 않던 C. difficile 검출을 위한 진단 검사들을 변수로 활용하였기에 해당 변수를 변환하지 않은 의료기관들의 연구 참여에 어려움이 있었다. 또한 CDM 자료는 의료기관 간 의무기록의 연계가 불가능하므로 연구참여기관 외에서 약물을 처방받아 복용한 경우 또는 연구참여기관에서 약물을 복용하였으나 타 기관에서 사건이 발생한 경우 등은 확인이 불가능하다. 이에 본 연구에서는 단일 입원 에피소드 내에서 원인과 결과를 확인하려 하였으나 입원 이전 처방받은 약물의 영향에 대해서는 분석이 불가능한 한계가 있었다. 이로 인해 입원 이전부터 위험 항생제, PPI, H2RA를 복용하고 있던 환자들에 대한 정보가 누락되어 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있으며 특히 이러한 환자들이 입원 후 기존 약물 중단 등 사용 양상에 변화가 있었다면 분석 결과에 왜곡된 영향을 미쳤을 가능성이 있다.

본 연구는 후향적으로 의무기록을 조작적으로 정의하여 사용하였기에 이 과정에서 환자군이 과소 추정되었을 가능성이 있다. 원칙적으로 CDI는 24시간 내에 풀어진 변이 3번 이상 나오고 (1) C. difficile toxin assay에서 독소 A 또는 독소 B가 양성으로 나오거나, (2) 대변에서 C. difficile이 검출되거나, (3) 대장 내시경 결과에서 위막성 대장염이나 CDI의 병리학적 특징이 관찰되는 등 3가지 중 하나의 기준을 만족할 때로 정의한다.30)그러나 진단을 위한 검사들의 민감도 및 특이도가 완벽하지 않고 결과 확인까지 소요되는 시간이 있기에 임상에서는 환자의 증상 및 과거력에 기반하여 치료를 시작하는 경우도 흔하며,31)이러한 경우는 본 연구 설계상 환자군에 포함되지 않는다. 이러한 사례들까지 포함하기 위해 CDI의 치료 약제인 경구 메트로니다졸 및 반코마이신 처방을 결과변수로 사용하는 것을 고려하였으나, 이 경우 다른 다양한 원인의 감염 및 수술 후 예방적 항생제 사용까지 포함되어 위양성이 높아질 것으로 판단하여 본 연구에서는 포함하지 않았다. 환자군 정의를 위한 C. difficile 검출을 위한 진단 검사 항목을 정의할 때 관련된 진단 검사 항목들을 대폭 추가하였으나 결과값이 양성/음성 형태가 아닌 서술식으로 제시되는 검사의 경우 CDM 구조에서는 확인이 불가능하여 포함되지 않았다. 이러한 서술식 검사 결과에 대한 해석은 전자의무기록 빅데이터 분석에서 반드시 구현되어야 할 과제이다.

CDI 발생의 위험요인에 대하여 발표된 기존의 국내 연구들은 단일기관연구로 충분한 표본수를 확보하지 못하거나 대표성이 부족한 한계가 있었으며,15,16) 전국민을 대상으로 한 연구의 경우 보험청구자료를 이용하여 결과 정의 및 공변량 보정에 제한이 있었다.17) 본 연구는 이를 극복하기 위하여 CDM을 이용한 다기관 전자의무기록 분석을 시도하였으나 본 연구에서 포함된 변수가 데이터화 되어 있는 국내 일부 종합병원의 자료만을 이용할 수 있었다. 그러므로 비록 단일기관 연구보다는 많은 대상수를 확보할 수 있었으나 건강보험청구자료를 이용한 연구에 비하여 전 국민을 대표할 수 있는 결과로는 부족함이 있다. 그럼에도 본 연구는 여러 병원의 의무기록을 공통된 형식으로 표준화하여 실제 임상자료에서 특정 의약품 사용과 부작용 위험을 확인할 수 있었다는 점에서 의미를 가지며, 특히 기존 건강보험청구자료에 포함되지 않았던 새로운 변수를 이용한 분석이 가능하였다는 점에서 향후 CDM 연구의 확장 가능성을 제시할 수 있었다.

본 연구는 2019년도 한국의약품안전관리원의 용역과제비 지원에 의해 수행되었습니다. 연구 수행에 많은 도움을 주신 한국의약품안전관리원 약물역학빅데이터분석팀의 김봉기, 손나영 선생님께 깊이 감사드립니다.

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Article

original article

Journal of Pharmacoepidemiology and Risk Management 2022; 14(1): 86-92

Published online March 31, 2022 https://doi.org/10.56142/2022.14.1.86

Copyright © Korean Society for Pharmacoepidemiology and Risk Management.

Risk Factors for Clostridium difficile Infection in Antibiotic Use Inpatients Based on Common Data Model

Seung Hei Moon1, Hyun Hwa Kim1, Dong-Hyun Nam2, Yechan Moon2, Min-Gyu Kang3, In Young Choi4, Sun-ju Byeon5, Hyeon-Jong Yang6, Sae-Hoon Kim7, Kwangsoo Kim2,8, Dong Yoon Kang1,9

1Drug Safety Center, Seoul National University Hospital, 2Division of Clinical Bioinformatics, Seoul National University Hospital, Seoul, 3Department of Internal Medicine, Chungbuk National University Hospital, Cheongju, 4Department of Medical Informatics, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, 5Department of Pathology, Hallym University College of Medicine, Chuncheon, 6Department of Pediatrics, Soonchunhyang University Seoul Hospital, Soonchunhyang University College of Medicine, Seoul, 7Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam, 8Transdisciplinary Department of Medicine & Advanced Technology, Seoul National University Hospital, 9Department of Preventive Medicine, Seoul National University, Seoul, Korea

Correspondence to:Dong Yoon Kang, MD, PhD
Drug Safety Monitoring Center, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea
Tel: +82-2-2072-2865, Fax: +82-2-2072-3644
E-mail: kdy@snu.ac.kr
Kwangsoo Kim, PhD
Transdisciplinary Department of Medicine & Advanced Technology, Seoul National University Hospital, 214 Yulgok-ro, Jongno-gu, Seoul 03122, Korea
Tel: +82-2-2072-4489, Fax: +82-2-6072-5304
E-mail: kwangsookim@snuh.org
*Both corresponding authors contributed equally to this work.

Received: February 15, 2022; Accepted: February 22, 2022

This is an Open-Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Objective: Clostridium difficile infection (CDI) is affected by various factors. The association between CDI and antibiotic use is well known, and proton pump inhibitors (PPI) and histamine H2 receptor antagonist (H2RA) are also considered to be causative agents. The Korea Institute of Drug Safety and Risk Management has established the Medical record Observation and Assessment for drug safety Network (MOA-Net) using the common data model (CDM). We analyzed the risk factors of CDI in patients using multi-institutional hospital medical records obtained through the MOA-Net. Methods: We conducted a nested case-control study for CDI patients. Each case of CDI was matched with four controls without CDI and adjusted for sex, age, and the admission period. Patients were considered to have CDI if the disease code (A047) was present in their medical records, or if they had any clostridium difficile tests. Comorbidities, laboratory values, and the use and duration of PPI and H2RA were included in the analysis. Results: A total of 3,782 patients and 15,128 matched controls were enrolled in six participating hospitals. The occurrence of CDI was associated with the use of PPI (odds ratio [OR] 1.21, 95% confidence interval [CI] 1.02-1.43) and H2RA (OR 2.18, 95% CI 1.85-2.56). Conditional logistic regression analyses showed that longer antibiotic use, H2RAs, a history of renal disease, decreased levels of albumin and platelets, and leukocytosis were related to CDI occurrence. Conclusion: Our study identified risk factors for CDI in Korean inpatients. We showed that analysis using multi-institutional electronic medical records through the CDM and MOA-Net is feasible.

Keywords: Common data model, Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions, Clostridium infections, Histamine H2Antagonists, Proton Pump Inhibitors

서 론

Clostridium difficile은 혐기성 그람 양성 막대균으로 독소를 생성하여 소장 세포막을 소실시키고 대장에 염증을 일으켜 수분 손실과 급성 설사를 일으킨다.1-3) C. difficile에 의한 감염(C. difficile infection, CDI)은 가볍게는 의학적인 치료를 필요로 하지 않는 설사부터 심하게는 위막성 대장염(pseudomembranous colitis), 독성거대결장(toxic megacolon), 대장천공(colon perforation), 패혈증(sepsis) 등으로 사망까지 이르는 심각한 결과를 초래할 수 있다.4) 전세계적으로 CDI의 발생률과 사망률은 계속하여 증가하고 있으며,5) 미국에서는 매년 약 50만건의 CDI가 발생하고 있다.6)

약물 사용은 CDI의 주요원인 중 하나로 1978년부터 2020년까지 세계보건기구-웁살라모니터링 센터(World Health Organization- Uppsala Monitoring Center, WHO-UMC)에는 약물이상반응에 의한 C. difficile 대장염이 13,517건 신고되었으며 이 중 한국에서 신고된 사례가 전체의 40.6% (5,492건)를 차지하였다.7) 절반 이상의 사례에서 세프트리악손(ceftriaxone), 피페라실린(pipera-cillin), 타조박탐(tazobactam), 메트로니다졸(metronidazole), 반코마이신(vancomycin) 등의 항생제가 원인으로 보고되었으며,7)양성자펌프 억제제(proton pump inhibitors, PPI)와 히스타민2 수용체 길항제(histamine-2 receptor antagonists, H2RA) 역시 주요한 원인 약물로 지목되었다.8-10) 2012년 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA)에서는 PPI 투여와 C. difficile 유발 설사의 연관성에 따른 주의를 권고하였고,11) 한국의 식품의약품안전처에서도 이와 관련된 안전성 서한을 발표한 바 있다.12)

일반적으로 CDI의 발생에는 이러한 약물 사용과 연령, 만성 신장질환, 낮은 알부민 수치 등이 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.8-10) 그러나 인종과 민족에 따라 CDI 발생에 영향을 주는 소화성 장내 미생물 균총의 차이가 있으며,13,14) 이로 인해 구체적인 CDI 발생 위험인자와 정도는 국가별로 상이한 것으로 알려져 있다.9) 한국인을 대상으로 CDI의 위험인자에 대해 수행된 과거 연구들의 경우 단일기관에서 수행되어 충분한 표본수를 확보하지 못하거나,15,16) 국민건강보험 청구자료를 이용하여 변수 정의 및 추가에 제약이 있었다.17) 이러한 한계를 극복하기 위해 여러 의료기관의 전자의무기록(electronic health record)을 활용할 수 있는 공통데이터 모델(common data model, CDM)을 이용한 연구가 주목받고 있다.18)

CDM이란 의료기관에서 환자를 진료할 때 생성되는 진료기록 중 환자의 성별, 연령 등 인적 정보와 진단, 검사 및 처치, 약물 처방내역 등 의약품 안전정보 분석에 필요한 데이터를 추출하여 익명화한 후 공통의 형식을 가진 2차 자료원으로 변환한 분산형 데이터 시스템을 의미한다.19) CDM을 이용한 연구는 여러 기관이 참여할수록 충분한 표본수를 확보하여 단일기관의 특성에 따른 편향을 보정할 수 있으며, 제한적인 건강보험 청구자료의 항목에 비하여 병원의무기록의 다양한 정보들을 사용할 수 있다. 본 연구는 한국의약품안전관리원의 병원자료 분석네트워크(Medical record Observation and Assessment for drug safety Network, MOA-net)에 참여하는 여러 의료기관들의 CDM자료를 이용하여 항생제를 사용한 입원 환자에서 CDI 발생의 위험인자를 분석하였으며, 서울대학교병원의 의학연구윤리심의위원회의 승인을 받고 수행되었다(IRB no. H-1906-098- 1041).

대상 및 방법

1. 분석자료 및 연구설계

본 연구는 2019년에서 2020년간 한국의약품안전관리원의 병원자료 분석네트워크에 참여하는 기관 중 10개 병원을 대상으로 MOA-CDM에 적용 가능한 분석 코드를 배포하고 이에 따라 생성된 비식별화된 자료를 취합하여 분석하였다. 항생제를 사용한 입원환자 중 CDI가 발생한 사례들을 환자군으로 설정하고 동일한 관찰기간 동안 CDI가 발생하지 않은 대조군과 약물사용 및 임상변수들의 차이를 비교하는 코호트 내 환자-대조군 연구를 설계하였다.

2. 사건발생 및 대조군 정의

각 의료기관 별 입원환자 중 CDI 발생 위험이 높은 항생제를 1일 이상 사용한 환자를 코호트로 정의하였고(표 1),9,20) 입원 전 면역질환 및 인간면역결핍 바이러스(Human Immuno-deficiency Virus) 감염이 있거나 입원 후 다른 위장관계 감염이 발생한 환자는 제외하였다. 각 의료기관의 코호트에서 환자군은 항생제 사용 1일 이후부터 C. difficile에 의한 장염 진단(국제질병분류코드 A047 Enterocolitis due to C. difficile) 혹은 C. difficile 확인을 위한 검사(C. difficile 독소 A&B 독소 유전자 중합효소연쇄반응검사, 균배양검사 등) 시행 중 하나 이상의 사건이 발생한 경우로 정의하였다. 대조군은 각 의료기관의 코호트 내에서 환자군과 입원 당시 연령 차이가 5세 이하이며, 성별이 일치하고, 입원기간이 가장 근접한 환자들로 4배수를 추출하여 짝지은 대조군으로 선정하였다.

Table 1 . Drugs included in analysis.

Type of drugActive ingredient
AntibioticsBeta-Lactam (Penicillins)Amoxicillin, Penicillin V, Ampicillin, Piperacillin, Cloxacillin, Piperacillin/Tazobactam, Penicillin G, Ticarcillin/Clavulanate
Beta-Lactam (Other)Aztreonam, Cefprozil, Cafaclor, Ceftazidime, Cefadroxil, Ceftriaxone, Cefazolin, Cefuroxime, Cefepime, Cephalexin, Cefizime, Ertapenem, Cefotaxime, Imipenem/Cilistatin, Cefoxitin, Meropenem
MacrolidesAzithromycin, Clindamycin, Clarithromycin, Erythromycin
QuinoloneCiprofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin, Norfloxacin, Levofloxacin
PPIOmeprazole, Esomeprazole, Pantoprazole, Dexlansoprazole, Lansoprazole, Espantoprazole, Rabeprazole, Ilaprazole
H2RACimetidine, Niperotidine, Ranitidine, Roxatidine, Famotidine, Lafutidine, Nizatidine

CDI, C. difficile infection; PPI, proton pump inhibitors; H2RA, histamine-2 receptor antagonists..



3. 교란변수

연령, 성별, 입원기간의 변수는 환자군과 대조군을 짝짓기위해 사용되었다. 각 군에서 CDI 발생의 위험을 증가시키는 것으로 알려진 항생제, PPI, H2RA의 입원 중 사용 여부와 기간을 추출하였다(표 1). 입원 시점을 기준으로 고혈압, 당뇨, 간질환, 신장질환, 악성종양, 울혈성 심부전, 말초혈관질환, 뇌혈관질환, 치매, 만성 폐질환, 결합조직질환, 소화성 궤양 등의 동반질환 진단을 확인하여 결과를 추출하였다. 혈액검사 결과는 알부민 (albumin), 혈중요소질소(blood urea nitrogen, BUN), 크레아티닌(creatinine), 아스파르테이트 아미노전달효소(aspartate amino-transferase), 요산(uric acid), 알칼리성 인산가수 분해효소(alka-line phosphatase), 백혈구(leukocytes), 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase), 혈소판(platelets) 등을 추출하였다. 입원 기간 중 여러 번의 혈액검사를 시행하는 경우, 환자군에서는 관찰기간 중 CDI 발생 이전의 검사결과 중에서 사건발생에 가장 가까운 시간의 결과를 추출하였다. 대조군에서는 관찰기간 중 짝지어진 환자군의 추출일과 가장 가까운 날의 결과를 추출하였다. 관찰기간 중 해당되는 검사의 결과가 없는 경우는 결측으로 처리하였다(그림 1).

Figure 1. Schematic diagram of observation period and test result extraction time.

4. 통계 분석 방법

각 병원별로 최종 추출된 환자군과 짝지어진 대조군의 비식별화된 정보를 취합하여 분석하였다. 연구대상자의 일반적인 특성을 확인하고 환자군과 대조군을 비교, 분석하여 통계적 유의성을 검정하였다. 동반질환, 혈액검사결과, 약물사용 여부 및 기간 등에서 각 변수의 빈도, 백분율, 평균과 표준편차를 구한 후 카이제곱검정 및 스튜던트 t-검정을 이용하여 각 특성을 비교하였다. 단변량 분석에서 환자군과 대조군에 유의한 차이를 나타낸 변수들을 조건부 로지스틱 회귀분석을 통해 분석하여 각 임상 요인과 CDI 발생의 오즈비를 분석하였다. 통계분석 프로그램으로는 SPSS ver. 25.0을 이용하였으며, 통계적 유의성을 유의수준 0.05로 검정하였다.

결 과

2019년에서 2020년까지 한국의약품안전관리원의 병원자료 분석네트워크 구축이 완료되었던 19개 기관 중 10개 병원을 대상으로 Moa-CDM에 적용할 수 있는 표준분산쿼리를 배포하였으며 이들 중 서울대학교병원, 분당서울대학교병원, 충북대학교병원, 카톨릭대학교 서울성모병원, 순천향대학교 서울병원, 한림대학교 동탄성심병원 등 6개 병원의 결과를 분석에 포함할 수 있었다.

연구기간 동안 등록 및 제외기준을 모두 만족한 환자군은 3,782명, 대조군은 환자군의 4배수로 선정한 15,128명이었다. 연구대상자 총 18,910명의 인구학적 구성을 살펴보면, 남성이 52.5% (9,935명), 여성이 47.5% (8,975명)를 차지하였으며, 연령군은 50대 이상에서 급격히 증가하여 50세 이상 환자가 전체의 74.3%를 차지하였다.

연구에 포함된 환자와 대조군은 모두 입원 중 항생제를 사용하였으나, 환자군에서의 평균 사용일수는 15.1 ± 17.3일로 대조군의 12.8 ± 22.3일에 비하여 유의하게 길었다. 동반질환으로는 악성종양(22.4%)이 가장 흔하였으며, 고혈압(16.0%)과 당뇨병(10.4%)이 다음으로 많이 동반되었다. 동반질환의 경우 환자군에서 신장기능장애를 가진 환자가 대조군보다 흔하였으며(9.0% vs. 6.5%), 그 외 질환에서는 통계적으로 유의한 차이가 확인되지 않았다. 혈액검사 결과 환자군은 대조군에 비하여 알부민과 혈소판 수치가 낮았으며, BUN, 크레아티닌, 백혈구 수치는 높게 나타났다(표 2).

Table 2 . Clinical characteristics of cases and controls.

VariablesCase (N = 3,782)Controls (N = 15,128)p-value
Sex
Male1,98752.5%7,94852.5%1.00
Female1,79547.5%7,18047.5%
Age
0-92045.4%8085.3%1.00
10-191032.7%4222.8%
20-291684.4%6544.3%
30-391955.2%7815.2%
40-493018.0%1,2298.1%
50-5964817.1%2,56817.0%
60-6983222.0%3,35422.2%
70-7986622.9%3,47022.9%
80-46512.3%1,84212.2%
Hospitalization period (Mean ± SD)55.3 ± 24.655.2 ± 24.40.94
Antibiotic use day (Mean ± SD)15.1 ± 17.312.8 ± 22.3< 0.01
Comorbidities
Hypertension58415.4%2,43716.1%0.32
Diabetes mellitus3719.8%1,60210.6%0.16
Liver disease2596.8%1,1257.4%0.21
Renal disease3419.0%9846.5%< 0.01
Malignancy87423.1%3,36622.3%0.26
Myocardial infarction401.1%1651.1%0.86
Congestive heart failure882.3%3272.2%0.54
Peripheral vascular disease361.0%1891.2%0.13
Cerebrovascular disease2085.5%7725.1%0.33
Dementia220.6%1040.7%0.47
Chronic pulmonary disease912.4%3282.2%0.37
Connective tissue disease391.0%1471.0%0.74
Peptic ulcer disease1333.5%4853.2%0.34
Hematologic and serum chemistry values (Mean ± SD)
Albumin3.1 ± 0.803.3 ± 0.79< 0.01
Blood urea nitrogen24.4 ± 0.9120.6 ± 0.42< 0.01
Creatinine1.5 ± 0.071.2 ± 0.04< 0.01
Aspartate aminotransferase52.1 ± 10.1351.5 ± 10.240.84
Uric acid4.4 ± 0.094.4 ± 0.050.68
Alkaline phosphatase129.8 ± 6.37125.8 ± 3.340.15
Leukocytes10.1 ± 0.328.2 ± 0.15< 0.01
Lactate dehydrogenase422.6 ± 46.48419.2 ± 43.910.82
Platelet216.8 ± 6.48232.5 ± 3.05< 0.01

SD, Standard deviation..



PPI와 H2RA의 사용은 모두 CDI의 발생과 유의한 연관성을 보였다(p = 0.03, p < 0.01). PPI의 경우 환자군은 평균 12.5 ± 13.1일 사용하였고, 대조군은 평균 12.4 ± 9.3일 사용하였으며 PPI사용에 따른 CDI발생의 오즈비는 1.21이었으며 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)은 1.02-1.43이었다. PPI 사용기간이 증가할수록 CDI 발생의 오즈비는 증가하는 경향을 보였으나 통계적으로 유의한 차이는 확인할 수 없었다. H2RA의 경우환자군은 평균 10.5 ± 8.4일, 대조군은 평균 19.5 ± 24.7일 사용하였으며 H2RA 사용에 따른 CDI 발생의 오즈비는 2.18로 95%CI는 1.85-2.56이었다. PPI와는 반대로 H2RA의 사용기간이 길어질수록 CDI 발생의 오즈비는 감소하는 경향을 보였다(표 3).

Table 3 . Risk of C. difficile infection associated with PPI or H2RA use.

DrugDuration of useCases (n = 3,782)Controls (n = 15,128)OR95% CI
PPITotal users1764.7%5883.9%1.211.02-1.43
Duration of PPI use (Mean ± SD)12.5 ± 13.112.4 ± 9.3
Use for more than 7 days982.6%3692.4%1.060.85-1.33
Use for more than 14 days511.3%1701.1%1.200.88-1.65
Use for more than 28 days130.3%360.2%1.450.77-2.73
H2RATotal users2356.2%4462.9%2.181.85-2.56
Duration of H2RA use (Mean ± SD)10.5 ± 8.419.5 ± 24.7
Use for more than 7 days1544.1%3652.4%1.721.42-2.08
Use for more than 14 days832.2%2281.5%1.471.38-1.89
Use for more than 28 days511.3%1961.3%1.040.76-1.42

PPI, proton pump inhibitors; H2RA, histamine-2 receptor antagonists; OR, odds ratios; CI, confidence interval; SD, standard deviation..



CDI 발생에 유의한 영향을 미치는 요인을 분석하기 위하여 단변량 분석에서 유의한 차이를 보였던 항생제 사용기간, PPI 및 H2RA 사용 여부, 신장기능장애, 알부민, BUN, 크레아티닌, 백혈구, 혈소판 수치 결과들을 공변량으로 포함하여 조건부 로지스틱 회귀분석을 수행하였다. 최종 회귀모델에서는 단계적 변수 제거를 통해 PPI 사용과 BUN 수치가 제거되었으며, 입원 환자에서는 CDI 발생 위험 항생제를 사용한 기간이 길수록(OR = 1.01, 95% CI 1.00-1.01), H2RA를 사용한 경우(OR = 1.98, 95% CI 1.84-2.86), 신장기능장애를 동반한 경우(OR = 1.25, 95% CI 1.03-1.60), 알부민(OR = 0.72. 95% CI 0.67- 0.79) 및 혈소판 (OR = 0.99, 95% CI 0.98-0.99)이 감소할수록, 크레아티닌(OR = 1.08, 95% CI 1.04-1.11) 및 백혈구(OR = 1.05, 95% CI 1.03-1.06)가 증가할수록 CDI 발생이 유의하게 증가함을 확인하였다(표 4).

Table 4 . Risk factors for C. difficile infection in inpatients using antibiotics.

VariablesOR95% CIp-value
1 day increase in antibiotic use1.011.00-1.01< 0.01
Use of H2RA1.981.84-2.86< 0.01
History of renal disease1.251.03-1.600.02
Increase of albumin 1 g/dL0.720.69-0.79< 0.01
Increase of creatinine 1 mg/dL1.081.04-1.11< 0.01
Increase of WBC 103/μL1.051.03-1.06< 0.01
Increase of PLT 103/μL0.990.98-0.99< 0.01

OR, odds ratios; CI, confidence interval; PPI, proton pump inhibitors; H2RA, histamine-2 receptor antagonists; BUN, blood urea nitrogen; WBC, leukocytes; PLT, platelet..


고 찰

본 연구는 CDM을 활용하여 각 병원의 코호트에서 CDI 환자군과 대조군을 추출 후 취합하여 분석하는 환자-대조군 연구를 진행하였다. 병원의무기록의 장점을 활용하여 가능한 다양한 변수들을 포함하여 각 변수의 위험도를 확인한 결과, 기존 연구에서 알려진 위험요인을 재확인할 수 있었다. 기존 연구들에서 CDI의 위험 인자로 알부민 농도 저하,8,21) 만성신장질환22,23) 등이 제기된 바 있으며, 본 연구에서는 알부민 감소, 신장기능장애와 이를 반영하는 크레아티닌 증가, 감염을 시사하는 백혈구 증가 및 혈소판 감소24) 등이 관련요인으로 추가되었다. 알부민은 일부 독소 매개 질환을 억제해주는 역할을 하는 것으로 알려져 있으며,21) 신장기능 저하 환자에서 발생하는 면역 기능의 감소가 CDI 발생에 영향을 주는 것으로 연구되고 있다.25) 항생제 사용기간 증가에 의한 CDI의 위험 역시 기존 연구에서 보고된 바 있다.26) 항생제에 노출이 반복될 경우 장내 정상 세균총의 균형이 깨지면서 C. difficile의 장내 군집화와 독소 생성이 증가하여 CDI 발생이 증가하며,15,27) 항생제 사용 기간이 길어지고 동시에 여러 항생제를 사용하는 경우 위험도는 높아진다.28)

PPI와 H2RA 등 위산억제제의 사용으로 위 내의 pH가 증가할 경우 C. difficile의 생존을 증가시켜 CDI의 위험이 증가하는 것으로 알려져 있으나,29) 여러 연구들에서 일관되지 않는 결과를 보여 정확한 위험에 대해서는 아직 논란이 있다.9) 본 연구에서는 H2RA와 다르게 PPI 사용이 최종적으로 CDI의 발생에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 PPI 사용 환자들은 약물을 장기적으로 복용하고 있으며 이들은 입원 중 새로 처방받기보다 기존에 가지고 있던 약을 복용하므로 의무기록 상 입원기간 중 PPI 사용환자로 확인되지 않는다는 점이 주요한 원인 중 하나로 의심된다. 반면 H2RA의 경우 PPI처럼 장기적인 처방보다 소염제 등 다른 약물 사용 시 단기적으로 함께 사용하는 경우가 상대적으로 흔하기에 본 연구처럼 입원기간 중 사용 확인이 용이하였을 것으로 추정된다. 본 연구 결과 PPI 경우 선행연구와 같이 사용기간이 긴 환자에서 CDI 발생 오즈비가 증가하는 경향이 재현되었으나,10) H2RA의 경우 반대로 사용기간이 긴 환자에서 CDI 발생 오즈비가 감소하는 경향을 보였다. 추후 PPI, H2RA 등 위산억제제의 사용기간에 따른 CDI 발생 위험에 대하여 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각한다.

CDM 연구는 참여하는 병원의 규모와 자료 변환 기간 및 변수에 따라 분석 가능한 대상자에 차이가 있다. 특히 본 연구는 기존 병원자료 기반 CDM에서 사용하지 않던 C. difficile 검출을 위한 진단 검사들을 변수로 활용하였기에 해당 변수를 변환하지 않은 의료기관들의 연구 참여에 어려움이 있었다. 또한 CDM 자료는 의료기관 간 의무기록의 연계가 불가능하므로 연구참여기관 외에서 약물을 처방받아 복용한 경우 또는 연구참여기관에서 약물을 복용하였으나 타 기관에서 사건이 발생한 경우 등은 확인이 불가능하다. 이에 본 연구에서는 단일 입원 에피소드 내에서 원인과 결과를 확인하려 하였으나 입원 이전 처방받은 약물의 영향에 대해서는 분석이 불가능한 한계가 있었다. 이로 인해 입원 이전부터 위험 항생제, PPI, H2RA를 복용하고 있던 환자들에 대한 정보가 누락되어 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있으며 특히 이러한 환자들이 입원 후 기존 약물 중단 등 사용 양상에 변화가 있었다면 분석 결과에 왜곡된 영향을 미쳤을 가능성이 있다.

본 연구는 후향적으로 의무기록을 조작적으로 정의하여 사용하였기에 이 과정에서 환자군이 과소 추정되었을 가능성이 있다. 원칙적으로 CDI는 24시간 내에 풀어진 변이 3번 이상 나오고 (1) C. difficile toxin assay에서 독소 A 또는 독소 B가 양성으로 나오거나, (2) 대변에서 C. difficile이 검출되거나, (3) 대장 내시경 결과에서 위막성 대장염이나 CDI의 병리학적 특징이 관찰되는 등 3가지 중 하나의 기준을 만족할 때로 정의한다.30)그러나 진단을 위한 검사들의 민감도 및 특이도가 완벽하지 않고 결과 확인까지 소요되는 시간이 있기에 임상에서는 환자의 증상 및 과거력에 기반하여 치료를 시작하는 경우도 흔하며,31)이러한 경우는 본 연구 설계상 환자군에 포함되지 않는다. 이러한 사례들까지 포함하기 위해 CDI의 치료 약제인 경구 메트로니다졸 및 반코마이신 처방을 결과변수로 사용하는 것을 고려하였으나, 이 경우 다른 다양한 원인의 감염 및 수술 후 예방적 항생제 사용까지 포함되어 위양성이 높아질 것으로 판단하여 본 연구에서는 포함하지 않았다. 환자군 정의를 위한 C. difficile 검출을 위한 진단 검사 항목을 정의할 때 관련된 진단 검사 항목들을 대폭 추가하였으나 결과값이 양성/음성 형태가 아닌 서술식으로 제시되는 검사의 경우 CDM 구조에서는 확인이 불가능하여 포함되지 않았다. 이러한 서술식 검사 결과에 대한 해석은 전자의무기록 빅데이터 분석에서 반드시 구현되어야 할 과제이다.

CDI 발생의 위험요인에 대하여 발표된 기존의 국내 연구들은 단일기관연구로 충분한 표본수를 확보하지 못하거나 대표성이 부족한 한계가 있었으며,15,16) 전국민을 대상으로 한 연구의 경우 보험청구자료를 이용하여 결과 정의 및 공변량 보정에 제한이 있었다.17) 본 연구는 이를 극복하기 위하여 CDM을 이용한 다기관 전자의무기록 분석을 시도하였으나 본 연구에서 포함된 변수가 데이터화 되어 있는 국내 일부 종합병원의 자료만을 이용할 수 있었다. 그러므로 비록 단일기관 연구보다는 많은 대상수를 확보할 수 있었으나 건강보험청구자료를 이용한 연구에 비하여 전 국민을 대표할 수 있는 결과로는 부족함이 있다. 그럼에도 본 연구는 여러 병원의 의무기록을 공통된 형식으로 표준화하여 실제 임상자료에서 특정 의약품 사용과 부작용 위험을 확인할 수 있었다는 점에서 의미를 가지며, 특히 기존 건강보험청구자료에 포함되지 않았던 새로운 변수를 이용한 분석이 가능하였다는 점에서 향후 CDM 연구의 확장 가능성을 제시할 수 있었다.

감사의 말씀

본 연구는 2019년도 한국의약품안전관리원의 용역과제비 지원에 의해 수행되었습니다. 연구 수행에 많은 도움을 주신 한국의약품안전관리원 약물역학빅데이터분석팀의 김봉기, 손나영 선생님께 깊이 감사드립니다.

Fig 1.

Figure 1.Schematic diagram of observation period and test result extraction time.
Pharmacoepidemiology and Risk Management 2022; 14: 86-92https://doi.org/10.56142/2022.14.1.86

Table 1 Drugs included in analysis

Type of drugActive ingredient
AntibioticsBeta-Lactam (Penicillins)Amoxicillin, Penicillin V, Ampicillin, Piperacillin, Cloxacillin, Piperacillin/Tazobactam, Penicillin G, Ticarcillin/Clavulanate
Beta-Lactam (Other)Aztreonam, Cefprozil, Cafaclor, Ceftazidime, Cefadroxil, Ceftriaxone, Cefazolin, Cefuroxime, Cefepime, Cephalexin, Cefizime, Ertapenem, Cefotaxime, Imipenem/Cilistatin, Cefoxitin, Meropenem
MacrolidesAzithromycin, Clindamycin, Clarithromycin, Erythromycin
QuinoloneCiprofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin, Norfloxacin, Levofloxacin
PPIOmeprazole, Esomeprazole, Pantoprazole, Dexlansoprazole, Lansoprazole, Espantoprazole, Rabeprazole, Ilaprazole
H2RACimetidine, Niperotidine, Ranitidine, Roxatidine, Famotidine, Lafutidine, Nizatidine

CDI, C. difficile infection; PPI, proton pump inhibitors; H2RA, histamine-2 receptor antagonists.


Table 2 Clinical characteristics of cases and controls

VariablesCase (N = 3,782)Controls (N = 15,128)p-value
Sex
Male1,98752.5%7,94852.5%1.00
Female1,79547.5%7,18047.5%
Age
0-92045.4%8085.3%1.00
10-191032.7%4222.8%
20-291684.4%6544.3%
30-391955.2%7815.2%
40-493018.0%1,2298.1%
50-5964817.1%2,56817.0%
60-6983222.0%3,35422.2%
70-7986622.9%3,47022.9%
80-46512.3%1,84212.2%
Hospitalization period (Mean ± SD)55.3 ± 24.655.2 ± 24.40.94
Antibiotic use day (Mean ± SD)15.1 ± 17.312.8 ± 22.3< 0.01
Comorbidities
Hypertension58415.4%2,43716.1%0.32
Diabetes mellitus3719.8%1,60210.6%0.16
Liver disease2596.8%1,1257.4%0.21
Renal disease3419.0%9846.5%< 0.01
Malignancy87423.1%3,36622.3%0.26
Myocardial infarction401.1%1651.1%0.86
Congestive heart failure882.3%3272.2%0.54
Peripheral vascular disease361.0%1891.2%0.13
Cerebrovascular disease2085.5%7725.1%0.33
Dementia220.6%1040.7%0.47
Chronic pulmonary disease912.4%3282.2%0.37
Connective tissue disease391.0%1471.0%0.74
Peptic ulcer disease1333.5%4853.2%0.34
Hematologic and serum chemistry values (Mean ± SD)
Albumin3.1 ± 0.803.3 ± 0.79< 0.01
Blood urea nitrogen24.4 ± 0.9120.6 ± 0.42< 0.01
Creatinine1.5 ± 0.071.2 ± 0.04< 0.01
Aspartate aminotransferase52.1 ± 10.1351.5 ± 10.240.84
Uric acid4.4 ± 0.094.4 ± 0.050.68
Alkaline phosphatase129.8 ± 6.37125.8 ± 3.340.15
Leukocytes10.1 ± 0.328.2 ± 0.15< 0.01
Lactate dehydrogenase422.6 ± 46.48419.2 ± 43.910.82
Platelet216.8 ± 6.48232.5 ± 3.05< 0.01

SD, Standard deviation.


Table 3 Risk of C. difficile infection associated with PPI or H2RA use

DrugDuration of useCases (n = 3,782)Controls (n = 15,128)OR95% CI
PPITotal users1764.7%5883.9%1.211.02-1.43
Duration of PPI use (Mean ± SD)12.5 ± 13.112.4 ± 9.3
Use for more than 7 days982.6%3692.4%1.060.85-1.33
Use for more than 14 days511.3%1701.1%1.200.88-1.65
Use for more than 28 days130.3%360.2%1.450.77-2.73
H2RATotal users2356.2%4462.9%2.181.85-2.56
Duration of H2RA use (Mean ± SD)10.5 ± 8.419.5 ± 24.7
Use for more than 7 days1544.1%3652.4%1.721.42-2.08
Use for more than 14 days832.2%2281.5%1.471.38-1.89
Use for more than 28 days511.3%1961.3%1.040.76-1.42

PPI, proton pump inhibitors; H2RA, histamine-2 receptor antagonists; OR, odds ratios; CI, confidence interval; SD, standard deviation.


Table 4 Risk factors for C. difficile infection in inpatients using antibiotics

VariablesOR95% CIp-value
1 day increase in antibiotic use1.011.00-1.01< 0.01
Use of H2RA1.981.84-2.86< 0.01
History of renal disease1.251.03-1.600.02
Increase of albumin 1 g/dL0.720.69-0.79< 0.01
Increase of creatinine 1 mg/dL1.081.04-1.11< 0.01
Increase of WBC 103/μL1.051.03-1.06< 0.01
Increase of PLT 103/μL0.990.98-0.99< 0.01

OR, odds ratios; CI, confidence interval; PPI, proton pump inhibitors; H2RA, histamine-2 receptor antagonists; BUN, blood urea nitrogen; WBC, leukocytes; PLT, platelet.


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Korean Society for Pharmacoepidemiology and Risk Management

Vol.16 No.2
September, 2024

eISSN 2982-5954

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