JPERM

의약품은 질병을 치료하는 것을 목적으로 하나 동시에 인체에 원하지 않는 해로운 부작용을 일으킬 수 있다. 모든 의약품은 안전성을 증명하기 위하여 시판 전에 임상시험을 실시하고 있으나 이는 엄격한 선정기준에 따라 한정된 참여자를 대상으로 하므로 드물게 발생하는 부작용을 확인하기 위한 대상 수를 충분히 확보하기 어렵다.¹⁾ 그러므로 치명적이고 중대한 유해사례이지만 발생률이 낮은 부작용의 경우 시판 이후에 발견될 수 있어 각 나라마다 의약품의 시판 후에도 지속적으로 안전성 정보를 수집하고 위험을 평가하는 안전관리제도를 마련해왔다.

우리나라의 시판 후 안전관리제도 가운데 하나인 신약 등의 재심사 제도(이하 재심사 제도)는 신약 등이 시판 승인된 이후 정해진 기간 내의 초기 약물사용양상을 관찰하여 개발 및 허가 과정에서는 나타나지 않았던 약물의 안전성 및 유효성을 확인하고 허가사항에 반영하기 위한 것이다.²⁾ 재심사 제도 하에서 시판 후 조사로서 사용성적조사, 특별조사(약물역학 연구 등), 시판 후 임상시험 중 선택하여 수행할 수 있으나 대부분의 경우 사용성적조사를 실시하고 있다.³⁾ 사용성적조사는 일상적인 진료 하에서 의사의 판단에 따라 안전성과 유효성 정보를 수집하는 것으로, 제약회사가 병원과 조사 1례 당 소정의 금액으로 계약을 맺고 수행한다. 그러나 막대한 비용과 인력이 소요되는데 비해 대조군이 없고 선택 비뚤림이 발생하며 통계적 검증이 이루어지지 못하는 등 단순한 증례의 수집에 그친다는 문제가 있다. 전문가를 대상으로 한 설문조사 결과에서도 사용성적조사가 시판 후 안전성 조사로 충분하다고 답한 사람은 전체 16명 중 불과 25%로 나타나는 등⁴⁾ 개선을 요구하는 목소리가 높다. 시판 후 안전관리의 가장 중요한 목적이 허가 시 알려지지 않은 약물이상반응을 수집하는 것이라는 것을 고려할 때 시판 후 약물이상반응을 능동적으로 모니터링하기 위한 방안을 보완할 필요가 있다.

최근 몇 년간 전세계적으로 여러 가지 자료원으로부터 일상적으로 발생하는 환자의 건강상태나 보건의료와 관련된 데이터인 실제임상자료(Real World Data, RWD) 및 실제임상근거 (Real World Evidence, RWE)의 중요성이 높아지면서 규제의사결정에서의 RWD 활용에 대한 관심이 급증하였다.⁵⁾ RWE는 기존의 자료원을 이용한 관찰적 연구로부터 진료 시점에서 이루어지는 중재에 대한 효과를 확인하는 실용적 임상연구(prag-matic clinical trials, PCTs)에 이르기까지의 다양한 스펙트럼의 연구에서 얻어질 수 있다.⁶⁾

한편 우리나라에서는 2019년 12월 개정된 식품의약품안전처 ‘신약 등의 재심사 업무 가이드라인(민원인 안내서)’을 통해 시판후조사의 범위를 확대하여 시판 후 데이터베이스 연구를 추가함으로써 우리나라에서도 재심사 수행 시 RWD를 통해 실제 임상진료 환경을 반영한 안전성 정보를 수집할 수 있도록 하는 법적 근거의 시초를 마련하였다. 이후 2020년에 시판 후 데이터베이스 연구를 특별조사의 일환으로 수행할 수 있도록 개정하여 약물감시의 질적 향상을 도모하였다. 우리나라는 단일보험체계로 전 국민을 대상으로 한 보험청구자료가 구축되어 있으며, 정보통신기술과 보건의료 분야에서 경쟁력을 확보하고 있기 때문에 시판 후 의약품의 안전성관리를 비롯하여 적응증 추가 및 신약 승인에까지 RWD의 활용 기반을 보유하고 있다. 그러나 아직까지는 실제로 시판 후 조사에 RWD를 활용된 사례가 거의 없으며 대부분의 시판 후 약물감시가 사용성적조사 위주로 이루어지고 있으므로 RWD의 정책적 활용 가능성을 확인하고 개선할 필요가 있다.

이에 본 연구에서는 재심사가 종료된 의약품 중 이반드론산나트륨(상품명 본비바정^Ⓡ [Bonviva^Ⓡ])을 대상으로 RWD를 이용한 턱주위 골괴사, 염증성 안질환, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome, SJS) 및 독성표피괴사용해(toxic epidermal necrolysis, TEN) 이상반응 모니터링을 수행하여 재심사 제도 내 사용성적조사의 보완 및 대체 가능성을 확인하고자 하였다. 또한 이를 바탕으로 현 재심사제도 하에서 RWD를이용한 시판 후 약물감시의 수행 가능성 및 향후 RWD를 이용한 시판 후 약물감시의 수행 방안을 제안하고자 하였다.

1. 자료원

본 연구는 건강보험심사평가원에서 진료비 청구목적으로 구축하고 있는 청구자료(이하 심평원 청구자료)를 이용하여 수행하였다. 심평원 청구자료는 수진자 정보, 의료기관의 입원 및 외래방문내역, 진단명, 약물처방 및 조제내역, 시술내역 등의 정보를 담고 있다. 진단명의 경우 세계보건기구(World Health Organization, WHO)에서 제정한 국제질병분류체계 제10차 개정판(International Classification of Disease 10th Revision Version, ICD-10)을 골격으로 한 한국표준질병ㆍ사인분류코드(Korean Classification of Disease, KCD)로 입력되어 있다. 우리나라는 전 국민을 대상으로 단일보험체계에 의무적으로 가입하도록 하고 있으며, 의료인이 제공한 진료행위마다 가격을 책정하여 진료비를 지급하도록 하는 행위별 수가제 지불방식으로 운영하고 있다. 또한, 전산기술의 발달로 전산 청구율이 99.9%에 달하므로 심평원 청구자료를 통해 의료기관에서 이루어지는 대부분의 진료 및 처방 내역을 빠짐없이 확인할 수 있다는 장점이 있다.⁷⁾ 본 연구에서는 본비바정^Ⓡ의 재심사 기간을 고려하여 2007년 1월 1일부터 2015년 12월 31일까지 골다공증(ICD- 10, M80, M81)으로 진단받고 같은 기간 동안 이반드론산나트륨 또는 알렌드론산나트륨을 처방받았던 50세 이상 여성 환자에 대한 건강보험심사평가원 청구자료를 이용하였다.

2. 연구 설계 선정

본 연구에서는 임상시험 및 시판 후 약물감시활동 등을 통해 알려진 의약품 이상사례를 RWD를 이용하여 시판 초기에 신속하게 찾아낼 수 있는지를 평가하고자 결과변수에 따라 코호트 연구(cohort study), 순차적 성향점수 짝지은 코호트 연구(se-quential propensity score matched cohort study), 환자-교차 연구(case-crossover study)를 각각 적용하였다.

관심 결과변수의 특성에 따라 턱주위 골괴사는 본비바정^Ⓡ을 새로 처방받은 환자를 추적 관찰하여 노출군에 따라 턱 주위 골괴사 발생률을 비교하는 코호트 연구를 적용하였다. 경구용 이반드론산나트륨을 처방받은 환자를 노출군으로, 성향점수를 바탕으로 짝지은 알렌드론산나트륨을 처방받은 환자를 비노출군으로 설정하여 분석하였다. 염증성 안질환은 발생률이 비교적 높은 질환임을 고려하여 신약 허가 직후부터 안전성 이슈를 빠르게 탐지해 낼 수 있는지 확인하기 위해 일정한 시간 간격마다 새로 이반드론산나트륨에 노출된 환자를 확인하여 알렌드론산나트륨 노출군과 짝지은 코호트를 구축하고, 이를 누적적으로 통합하여 결과를 산출하는 순차적 성향점수 짝지은 코호트 연구설계를 이용하였다. 본 연구에서는 2008년 이후 6개월마다 경구용 이반드론산나트륨 또는 알렌드론산나트륨에 새로 노출된 환자를 성향점수로 짝지은 코호트를 구축하고, 염증성 안질환 발생률을 누적 및 통합하였다. 마지막으로 SJS 및 TEN은 드문 질환이면서 비교적 급성으로 발생하는 질환임을 고려하여 환자-교차연구를 이용하여 결과변수 발생 직전의 위험기간과 그 이전에 위치한 대조기간의 약물노출 여부를 비교하였다.

3. 연구대상

본 연구에서는 2008년 1월 1일부터 2012년 12월 31일까지 골다공증(ICD-10, M80, M81)을 주상병 또는 제1부상병으로 진료받고, 경구용 이반드론산나트륨 또는 알렌드론산나트륨을 처방받은 기록이 있는 50세 이상의 여성 환자를 연구대상으로 선정하였다. 연구 기간 내 첫 경구용 이반드론산나트륨 또는 알렌드론산나트륨 처방일로부터 이전 1년을 휴약기간(washout period)으로 설정한 후, 이 기간 동안 한 번이라도 골다공증 치료제를 처방받은 환자 또는 첫 처방일에 경구용 이반드론산나트륨과 알렌드론산나트륨을 동시에 처방받은 환자는 제외하였다.

턱주위 골괴사 분석 시에는 과거력이 있는 환자를 제외하기 위하여 골다공증 치료제 첫 처방일 이전에 한 번이라도 턱주위 골괴사로 진료받은 적이 있거나 턱주위 골괴사 발생과 관련있는 악성종양(산정특례코드: V193, V194) 또는 파젯병(산정특례코드: V213) 환자는 연구대상에서 제외하였다. 염증성 안질환 분석 시에는 골다공증 치료제 첫 처방일 이전에 한 번이라도 염증성 안질환으로 진료받았던 환자를 제외하였다. SJS와 TEN의 경우에는 따로 추가 제외 기준을 두지 않았다.

4. 연구대상 약물

본 연구에서는 재심사가 종료된 의약품 가운데 여러 단기 또는 장기적으로 발생하는 부작용과의 관련성이 제기되어 RWD를 이용한 다양한 연구설계의 적용이 가능한 대상 약물을 선정하여 해당 약물을 복용한 환자의 특성과 복용 후 안전성을 분석하고자 하였다. 따라서 재심사 기간이 지나 최근 재심사가 완료되었으면서 RWD 분석에 적합한 대상 약물 가운데 3세대 비스포스포네이트 계열 약물로 개발 당시 임상데이터의 부족으로 안전성 우려가 제기되었던 본비바정^Ⓡ(성분명: 이반드론산나트륨, Ibandronate; WHO-ATC: M05BA06)을 분석 대상 약물로 선정하였다.

이반드론산나트륨은 골흡수의 억제를 통해 골밀도를 증가시키고 척추 및 비척추의 골절 빈도를 감소시켜 골다공증 치료제로 이용되는 비스포스포네이트 계열⁸⁾의 하나로, 폐경 후 여성에서의 골다공증 치료를 위한 의약품이다. 본비바정^Ⓡ은 우리나라에서 2006년 7월 31일에 허가되어 2006년 7월 31일부터 2012년 3월 8일까지 재심사가 수행되었으며, 재심사 기간 중 실제 사용성적조사는 2007년 6월부터 2009년 4월까지 647명의 환자를 대상으로 실시되었다.⁹⁾

본 연구에서는 이반드론산나트륨과 하나의 비교 약물을 선정하여 두 약물을 복용한 환자의 결과변수 발생을 직접 비교하는 헤드투헤드(Head to Head) 방식을 택하였다. 비교 약물로는 본비바정^Ⓡ과 같은 적응증에 사용되면서 같은 비스포스포네이트 계열이고, 안전성이 비교적 잘 알려져 있는 약물인 알렌드론산나트륨(Alendronate; WHO-ATC code: M05BA04)을 선정하였다.

5. 결과변수 정의

본 연구에서는 본비바정^Ⓡ과 비교 약물에서의 안전성을 평가할 관심 결과변수로 턱주위 골괴사, 염증성 안질환, SJS 및 TEN을 선정하였다. 턱주위 골괴사의 진단은 ICD-10 코드 K10.2, M87.10, M87.18, M87.19, M87.80, M87.88, M87.89를 동반한 의료기관 방문으로 확인하였고, 염증성 안질환의 진단은 ICD-10 코드 H10, H15, H16, H20, H33을 동반한 의료기관 방문으로 확인하였다. 또한 SJS 및 TEN의 진단은 주진단으로 L51.1, L51.2를 받았으면서 입원 진료를 받은 경우로 확인하였다. 결과변수의 발생일은 각 결과변수에 해당하는 진단코드가 처음으로 부여된 날로 정의하였다.

6. 통계분석

후향적 코호트 연구에서는 환자의 공변량들을 포함한 로지스틱 회귀분석을 통해 성향점수를 산출하고, caliper 0.2로 1:1 greedy matching을 시행하였다. 각 공변량에 대해 표준화된 차이(standardized difference, SD)가 0.1 이하인 경우 군 간 균형을 이룬 것으로 평가하였다. 이반드론산나트륨 또는 알렌드론산나트륨 첫 처방일로부터 턱 주위 골괴사 발생, 다른 비스포스포네이트로의 치료 변경, 연구 기간 종료 가운데 가장 이른 시점까지 추적 관찰하였고, 매칭 전후 10,000인년(person-year) 당 턱주위 골괴사 발생률을 산출하였다. 또한 콕스 비례위험 모형(Cox proportional hazard model)을 통해 알렌드론산나트륨 노출군 대비 경구용 이반드론산나트륨 노출군에서 턱주위 골괴사 발생 위험비(hazard ratio, HR)와 95% 신뢰구간을 산출하였다. 순차적 성향점수 짝지은 코호트 연구에서는 2008년 이후 6개월마다 경구용 이반드론산나트륨 또는 알렌드론산나트륨에 새로 노출된 환자를 caliper 0.2로 1:1 greedy matching을 시행하여 성향점수로 짝지은 코호트를 구축하고, 염증성 안질환 발생률을 누적 및 통합하여 결과를 산출하였다. 이때 코호트 연구에서와 마찬가지로 매칭 이후 SD가 0.1 이하인 경우 군 간 균형을 이룬 것으로 평가하였다. 추적 관찰 종료 시점은 염증성 안질환 발생, 다른 비스포스포네이트로의 치료변경, 순차적 추적관찰 종료 시점 가운데 가장 이른 시간으로 중도절단 처리하였고, 콕스 비례위험 모형을 통해 알렌드론산나트륨 노출군 대비 경구용 이반드론산나트륨 노출군에서 염증성 안질환 발생 위험비와 95% 신뢰구간을 평가하였다. 환자-교차연구는 2008년 이후 경구용 이반드론산나트륨 또는 알렌드론산나트륨을 새로 처방받은 환자 가운데 SJS 및 TEN이 발생한 환자를 대상으로 조건부 로지스틱 회귀분석을 통해 발생일 이전의 위험기간과 대조기간에서 각 약물 노출 여부의 불일치쌍에 따른 오즈비(odds ratio)와 95% 신뢰구간을 산출하였다.

본 연구에서는 연구 약물 및 비교 약물의 처방 또는 결과변수와 관련이 있거나 위험인자로서 임상적으로 고려되는 요인들을 공변량으로 정의하였다. 연구 대상자의 약물 처방일 기준 연령, 처방 당시 의료기관 종류, Charlson 동반질환지표를 포함하였으며 각 진단명으로 외래 3회 이상 또는 입원 1회 이상 의료기관에 방문한 경우 해당 동반질환을 가진 것으로 평가하였다. 또한 결과변수의 특성에 따라 약물 사용 이력과 질환력 등을 포함하여 턱주위 골괴사는 류마티스 관절염(KCD-7: M05, M06), 치은염 및 치주질환(KCD-7: K05), 고혈압(KCD-7: I10- 15), 고지혈증(KCD-7: E78), 당뇨(KCD-7: E10-14), 60일 이상 지속적인 당질코르티코이드 처방을 공변량으로 선정하였다.^10-12)염증성 안질환의 경우 강직척추염(KCD-7: M45), 건선(KCD-7: L40), 염증성 장질환(KCD-7: K50, K51), 류마티스관절염(KCD- 7: M05, M06), 당뇨(KCD-7: E10-14), 전신홍반루푸스(KCD-7: M32), 사르코이드증(KCD-7: D86), 다발경화증(KCD-7: G35), 60일 이상 지속적인 당질 코르티코이드 처방을 공변량으로 포함하였다.^13,14)

통계 프로그램은 건강보험심사평가원 원격분석 시스템의 SAS Enterprise Guide version 6.1 (SAS Inc., Cary, NC)을 이용하였으며, 통계적 유의성은 유의수준 0.05로 검정하였다. 본 연구는 이화여자대학교 연구윤리심의위원회(Institutional review board, IRB)의 심의 면제 승인을 받았다(IRB number: ewha- 202006-0003-01).

1. 본비바정^Ⓡ 처방 현황

본비바정^Ⓡ의 보험급여가 이루어진 2006년 이후인 2007년에서 2015년 사이의 연도별 전체 경구용 이반드론산나트륨 처방을 확인한 결과 2008년에 처방받은 환자 수가 급증한 이래 점차적으로 증가하였으나 사용성적조사가 종료된 이후인 2013년부터 처방받은 환자 수가 이전보다 감소하였다(그림 1). 처방 건수를 기준으로 살펴보면 2011년에 20만 건 이상의 경구용 이반드론산나트륨 처방이 이루어졌으며, 2014년 237,982건으로 가장 많이 처방되었다(그림 2).

Figure 1. Annual number of patients prescribed oral ibandronate from 2007 to 2015.

Figure 2. Annual number of oral ibandronate prescriptions from 2007 to 2015.

2. 경구용 이반드론산나트륨 처방에 따른 턱주위 골괴사 발생 위험

연구대상자 선정 과정에 따라 산출된 연구대상자는 438,506명이었고, 1:1 성향점수 짝짓기 후 최종 연구대상자는 88,626명이었다(그림 3). 연구대상자의 기초 특성을 살펴보면 짝짓기 이전 경구용 이반드론산나트륨 노출군과 알렌드론산나트륨 노출군은 각각 44,313명과 394,193명이었으며 평균 연령은 경구용 이반드론산나트륨 노출군에서 66.29세, 알렌드론산나트륨 노출군에서 68.00세로 알렌드론산나트륨 노출군의 연령이 조금 더 높게 나타났다. Charlson 동반질환 지표를 사용한 점수는 경구용 이반드론산나트륨 노출군의 평균값이 0.18로, 알렌드론산나트륨 노출군에서의 평균값인 0.16보다 조금 높게 나타났다. 짝짓기 이전에는 경구용 이반드론산나트륨 노출군과 알렌드론산나트륨 노출군 간에 연령과 방문한 의료기관의 종류, 고지혈증에 유의한 차이가 있었으나 짝짓기 후 기초 특성을 확인한 결과 두 군이 비슷한 것을 확인하였다(표 1).

Table 1 . Basic characteristics of the patients using oral ibandronate or alendronate before and after propensity score matching for analysis of osteonecrosis of jaw.

	Before matching			After matching
	Ibandronate (N = 44,313)	Alendronate (N = 394,193)	Std dif	Ibandronate (N = 44,313)	Alendronate (N = 44,313)	Std dif
Age (mean ± SD)	66.29 ± 8.94	68.00 ± 8.74	‑0.1939	66.29 ± 8.94	66.24 ± 8.90	0.0047
Charlson comorbidity index (mean ± SD)	0.18 ± 0.70	0.16 ± 0.67	0.0262	0.18 ± 0.70	0.16 ± 0.65	0.0259
Institutional setting at index date (N, %)
Primary hospital	18,219 (41.11)	286,769 (72.75)	0.7526	18,219 (41.11)	18,237 (41.15)	0.0103
Secondary hospital	21,084 (45.32)	98,873 (25.08)		21,084 (45.32)	21,185 (47.81)
Tertiary hospital	5,010 (11.31)	8,551 (2.17)		5,010 (11.31)	4,891 (11.04)
Comorbidities (N, %)
Rheumatoid arthritis	2,968 (6.70)	27,875 (7.07)	‑0.0148	2,968 (6.70)	2,813 (6.35)	0.0142
Gingival and periodontal diseases	595 (1.34)	8,253 (2.09)	‑0.0578	595 (1.34)	541 (1.22)	0.0108
Hypertension	21,124 (47.67)	198,467 (50.35)	‑0.0536	21,124 (47.67)	21,029 (47.46)	0.0043
Hyperlipidemia	17,604 (39.73)	125,666 (31.88)	0.1642	17,604 (39.73)	17,592 (39.70)	0.0006
Diabetes	9,867 (22.27)	85,681 (21.74)	0.0128	9,867 (22.27)	9,871 (22.28)	‑0.0002
Glucocorticoid use ≥ 60 days (N, %)	1,060 (2.39)	8,239 (2.09)	0.0204	1,060 (2.39)	898 (2.03)	0.0249

SD, standard deviation; Std dif, standard difference..

Figure 3. Flowchart for the inclusion of eligible patients.

연구대상자 선정 과정을 거친 골다공증 환자 438,506명에 대하여 턱주위 골괴사 발생률과 위험비를 산출한 결과 알렌드론산나트륨 노출군 대비 경구용 이반드론산나트륨 노출군의 턱 주위 골괴사 발생 위험비는 1.09 (95% CI: 0.75-1.61)로 나타났다. 또한, 성향점수 짝짓기 후 최종 연구대상자 88,626명을 대상으로 분석하였을 때의 위험비는 1.17 (95% CI: 0.69-1.99)으로 나타나 짝짓기 전후 모두 두 군 간에 턱주위 골괴사 발생률에 통계적 유의한 차이는 나타나지 않았다(표 2).

Table 2 . Incidence of osteonecrosis of jaw before and after propensity score matching in patients using oral ibandronate or alendronate.

	Before matching			After matching
	Ibandronate (N = 44,313)	Alendronate (N = 394,193)	p-value	Ibandronate (N = 44,313)	Alendronate (N = 44,313)	p-value
Number of events (N, %)	29 (0.07)	258 (0.07)	0.9996	29 (0.07)	26 (0.06)	0.6857
Follow up duration (mean days ± SD)	1374.83 ± 801.67	1529.01 ± 885.94	<0.0001	1374.83 ± 801.67	1509.74 ± 894.31	<0.0001
Incidence rate (/10,000 PY)	1.74 (1.21-2.50)	1.56 (1.38-1.77)	0.5877	1.74 (1.21-2.50)	1.42 (0.97-2.08)	0.4527
Hazard ratio (95% CI)	1.09 (0.75-1.61)	1 (ref)	0.6479	1.17 (0.69-1.99)	1 (ref)	0.5571

SD, standard deviation; PY, person years; CI, confidence interval..

3. 경구용 이반드론산나트륨 처방에 따른 염증성 안질환 발생 위험

염증성 안질환 발생 위험 분석을 위한 연구대상자 선정 기준을 만족하는 환자는 233,551명이었고, 이 가운데 1:1 성향점수 짝짓기 후 최종 연구대상자는 42,970명으로 확인되었다(그림 3). 먼저 짝짓기 이전 경구용 이반드론산나트륨 노출군 21,721명과 알렌드론산나트륨 노출군 211,830명의 기초 특성을 살펴보면, 평균 연령은 경구용 이반드론산나트륨 노출군에서 65.58세, 알렌드론산나트륨 노출군에서 67.51세로 알렌드론산나트륨 노출군의 연령이 더 높았고, Charlson 동반질환 지표를 사용한 점수는 경구용 이반드론산나트륨 노출군에서의 평균값이 0.23로 알렌드론산나트륨 노출군의 평균값인 0.18보다 높았다. 짝짓기 이전에는 두 군의 연령 및 방문한 의료기관의 종류에 차이가 있었으나 성향점수를 이용한 짝짓기 후 모든 기초 특성에대하여 두 군 간 유의한 차이가 나타나지 않았다(표 3).

Table 3 . Basic characteristics of the patients using oral ibandronate or alendronate before and after propensity score matching for analysis of inflammatory eye disease.

	Before matching			After matching
	Ibandronate (N = 21,721)	Alendronate (N = 211,830)	Std dif	Ibandronate (N = 21,485)	Alendronate (N = 21,485)	Std dif
Age (mean ± SD)	65.58 ± 9.09	67.51 ± 8.93	‑0.2145	65.50 ± 9.06	65.38 ± 9.04	0.0129
Charlson comorbidity index (mean ± SD)	0.23 ± 0.85	0.18 ± 0.75	0.0597	0.22 ± 0.85	0.18 ± 0.74	0.0535
Institutional Setting at Index Date (N, %)
Primary hospital	8,208 (37.79)	151,503 (71.52)	0.8053	8,055 (37.49)	8,054 (37.49)	0.0127
Secondary hospital	10,596 (48.78)	54,798 (25.87)		10,528 (49.33)	10,528 (49.00)
Tertiary hospital	2,917 (13.43)	5,529 (2.61)		2,903 (13.51)	2,832 (13.18)
Comorbidities (N, %)
Ankylosing spondylitis	64 (0.29)	1,070 (0.51)	‑0.0334	61 (0.28)	42 (0.20)	0.0181
Inflammatory bowel disease	70 (0.32)	429 (0.20)	0.0234	69 (0.32)	57 (0.27)	0.0103
Systemic lupus erythematosus	28 (0.13)	406 (0.19)	‑0.0157	26 (0.12)	9 (0.04)	0.0277
Multiple sclerosis	1 (0.00)	32 (0.02)	‑0.0106	0 (0.00)	0 (0.00)	0.0000
Psoriasis	123 (0.57)	1,209 (0.57)	‑0.0006	123 (0.57)	88 (0.41)	0.0233
Rheumatoid arthritis	1,192 (5.49)	12,608 (5.95)	‑0.0200	1,169 (5.44)	1,040 (4.84)	0.0272
Sarcoidosis	2 (0.01)	4 (0.00)	0.0098	1 (0.00)	3 (0.01)	‑0.0096
Diabetes	4,066 (18.72)	39,400 (18.60)	0.0031	3,994 (18.59)	3,818 (17.77)	0.0212
Glucocorticoid use ≥ 60 days (N, %)	450 (2.07)	3792 (1.79)	0.0205	441 (2.05)	345 (1.61)	0.0333

SD, standard deviation; Std dif, standard difference..

순차적 성향점수 짝지은 코호트 연구설계를 적용하여 본비바정^Ⓡ 시판 초기인 2008년 1월부터 6개월 간격으로 경구용 이반드론산나트륨 또는 알렌드론산나트륨을 처음 처방받기 시작한 환자들을 성향점수를 이용하여 짝지은 누적 코호트를 구축하고, 염증성 안질환 발생률 및 위험비를 산출한 결과는 그림 4와 같다. 발생 위험비는 2008년 6월과 12월에는 알렌드론산나트륨과 비교했을 때 이반드론산나트륨의 발생위험도가 1보다 작은 값으로 산출되었으나 2009년 6월 1.07 (95% CI: 0.98-1.17)로 나타났고, 이후 분석에서도 발생위험도가 1보다 큰 값으로 나타났다. 시판 초기에는 환자 수가 많지 않아 위험비의 신뢰구간이 비교적 넓게 나타났으나 시간이 지남에 따라 누적 환자수가증가하면서 점차 특정한 값으로 수렴하는 양상이 나타났다. 그러나 10차례의 순차적 분석 동안 유의수준 0.05에서 경구용 이반드론산나트륨 노출군과 알렌드론산나트륨 노출군 두 군 간에 통계적으로 유의한 발생률의 차이는 확인되지 않았다.

Figure 4. Incidence of inflammatory eye disease using sequential propensity score matching cohorts in patients using oral ibandronate or alendronate. CL: confidence level.

4. 경구용 이반드론산나트륨 처방에 따른 SJS 및 TEN 발생 위험

연구대상자 선정 기준에 따른 연구대상자는 471,280명으로, 이 가운데 경구용 이반드론산나트륨 노출군이 48,748명, 알렌드론산나트륨 노출군이 422,532명이었다(그림 3). 환자-교차 연구를 위해 연구대상자 중 SJS 및 TEN이 발생한 환자의 수를 산출한 결과 경구용 이반드론산나트륨 노출군에서 5명, 알렌드론산나트륨 노출군에서 34명으로, 두 군의 환자 수가 연구설계를 적용하여 안전성 근거를 생성하기에 매우 적게 나타나 RWD를 이용한 안전성 평가가 불가능하였다(표 4).

Table 4 . Distribution of patients with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis among patients using oral ibandronate or alendronate.

	Ibandronate (N = 5)	Alendronate (N = 34)
Age (mean ± SD)	71.20 ± 11.82	69.71 ± 7.51
Follow up duration (mean days ± SD)	587.40 ± 435.97	1217.62 ± 753.50

SD, standard deviation..

본 연구는 재심사 제도 수행 시 가장 흔히 이용되는 사용성적조사의 한계를 개선하고자 국내 RWD 가운데 하나인 건강보험심사평가원 건강보험 청구자료를 이용하여 RWD를 이용한 시판 후 약물감시의 수행 가능성을 확인하고 향후 RWD를 이용한 시판 후 약물감시의 수행 방안을 확인한 연구이다. 이를 위해 기존에 재심사가 종료된 의약품 가운데 하나인 본비바정^Ⓡ 과 그에 관련된 결과변수에 따라 코호트 연구설계, 순차적 성향점수 짝지은 코호트 연구설계, 환자-교차 연구설계 등 다양한 연구설계를 적용하여 안전성을 평가하였다. RWD를 이용하여 경구용 이반드론산나트륨의 사용과 턱 주위 골괴사, 염증성 안질환, SJS 및 TEN 발생 위험 간의 관련성을 평가한 결과 경구용 이반드론산나트륨 노출군과 비교군인 알렌드론산나트륨 노출군 간의 턱주위 골괴사 발생률 및 염증성 안질환 발생률에 통계적으로 유의한 차이가 나타나지 않았다.

재심사 제도는 신약에 대한 이상반응 보고를 활성화하기 위해 1995년도부터 도입된 제도로, 가설을 설정하거나 대조군을 두지 않고 정해진 수의 환자에 해당 의약품을 사용한 후 이상반응 자료만을 수집하는 사용성적조사를 수행하고 있다. 그러나 사용성적조사에 소요되는 시간과 비용에 비하여 의미 있는안전성 근거를 얻기 어려운 실정이므로 재심사 제도의 개선이 지속적으로 요구되었다. RWD를 이용한 시판 후 조사 연구는 기존의 사용성적조사와 자발적 부작용 보고자료를 이용한 약물감시를 보완하는 방법이 될 수 있으며, 특히 RWD를 이용하여 적절한 연구설계를 적용한 분석결과는 근거 단계 피라미드에서 확인할 수 있듯이 증례보고, 환자군 연구 등에 비해 약물의 안전성에 대한 높은 수준의 근거를 제공할 수 있다. 또한 대규모 인구를 대상으로 비교적 적은 비용으로 효율적으로 결과를 얻을 수 있으며, 약물 처방 인구와 약물 사용군에서 이상반응의 유병률 등 전체적인 규모를 파악할 수 있다는 장점이 있다. RWD를 이용한 안전성 분석에 적용 가능한 연구설계는 전통적으로 관찰연구에 흔히 사용되어온 노출군과 비노출군을 비교하는 코호트 연구와 환자군과 대조군을 비교하는 환자-대조군 연구를 비롯하여 개별 환자 스스로를 대조군으로 두어 위험기간과 대조기간을 비교하는 환자군 연구설계(case-based design)까지 매우 다양하다. 특히 환자군 연구설계는 드물게 발생하는 급성 질병에 대하여 적합하며, 시간에 따라 변하지 않는 환자 개인의 특성을 연구설계 자체로써 통제할 수 있다는 장점이 있다. 또한 시판 후 주기적으로 축적되는 RWD를 이용하여 데이터가 새롭게 추가됨에 따라 결과를 분석하는 순차적(sequential) 분석방법을 이용할 경우 비순차적 분석에 비해 조기에 잠재적인 안전성 문제를 탐지할 수 있어 활용이 증가하고 있다.¹⁵⁾ 그 외에도 시판 후 약물감시에서 주로 확인하는 약물의 안전성 외에 향후 약물의 시판 후 비교 효과성 연구(Comparative Effecti-veness Research)를 수행하는 경우에 전자 의료 기록, 건강보험 청구자료 및 레지스트리를 포함한 RWD를 사용한다면 치료 환경에 개입하지 않고도 일상적인 의료 실제 조건에서 이러한 의약품의 결과를 연구할 수 있는 이점을 제공할 수 있다.¹⁶⁾

미국, 유럽, 일본 등 의약품 규제과학 선진국에서는 RWD를 활용한 의약품의 시판 후 조사를 추진하며 약물 감시의 패러다임을 변화시키고 있다. 미국에서는 대표적인 시판 후 안전관리제도로 자발적 부작용 보고, 정기적인 유익성-위해성 평가 보고(Periodic Benefit-Risk Evaluation Report, PBRER), 시판 후 요구연구(Post-Marketing Requirement, PMR) 및 시판 후 합의 연구(Post-Marketing Commitments, PMC), 위해성 평가 및 완화 전략(Risk Evaluation and Mitigation Strategy) 등을 수행해오고 있다. 이 가운데 PMR과 PMC에서 수행 가능한 연구방법 중 관찰연구를 이용할 경우 건강보험 청구자료, 의무기록자료, 레지스트리, 전향적 수집자료 등을 사용할 수 있도록 하고 있다. 이외에도 RWD를 활용하여 의약품의 안전성 문제를 거의 실시간으로 평가하는 센티넬 시스템(Sentinel System)을 구축하여 여기에서 얻어낸 안전성 정보를 이용하여 적응증 추가 등 규제적으로 활용하고 있다.¹⁷⁾ 또한 의약품 허가심사 시 안전성과 유효성에 대한 근거를 임상시험만으로 제한하지 않고 RWE 또한 의약품의 새로운 적응증에 대한 승인이나 조건부 승인된 의약품에 대한 승인 후 근거자료로써 활용될 수 있는 프레임을 마련하였다. 유럽에서는 2012년 의약품 안전성과 유익성-위해성 균형 관리를 강화한 Good Pharmacovigilance Practices (GVP) 규정을 마련한 이래 이를 근거로 하는 시판 후 의약품 안전관리제도로서 자발적 부작용 보고, PBRER, 시판 후 안전성 연구 (Post-Authorization Safety Study, PASS), 시판 후 유효성 연구(Post-Authorization Efficacy Study), 위해성관리계획, 갱신(renewal) 제도 등을 운영하고 있다.¹⁸⁾ 이 PASS에 근거하여 시판 후 안전성 연구를 제약업체에 부여함으로써 중재적 또는 비중재적 연구를 수행하도록 하고, 비중재적 연구의 경우 미국의 PMR과 마찬가지로 건강보험 청구자료, 의무기록자료, 레지스트리 등의 RWD를 활용할 수 있도록 하고 있다. 일본에서도 기존에 자발적 부작용 신고자료와 재심사, 재평가제도, 문헌, 해외 규제조치 등 우리나라와 유사한 의약품 안전관리 제도로 운영하였으나 시판 후 약물 안전성 평가능력 강화를 위해 최근 위해성관리계획으로서 시판직후조사 및 사용성적조사, 제조판매 후 임상시험을 비롯하여 RWD를 이용하는 제조판매 후 데이터베이스 조사를 수행할 수 있도록 하였다. 주로 활용 가능한 RWD로는 후생노동성의 건강보험 청구자료 외에도 Medical Infor-mation for Risk Assessment Initiative (MIHARI) 프로젝트 및 일본 내 일부 의료기관의 전자의무기록을 통합한 Medical Information Database Network 등이 있다.²⁾ 우리나라에서도 개정된 신약 등의 재심사 기준에 의하면 특별조사의 일환으로 데이터베이스 연구를 이용한 시판 후 약물감시 활동을 수행할 수 있도록 명시해 두었으며, 기존에 신약에 대해 증례 수를 600례 또는 3,000례 등으로 규정하였던 것에서 의약품의 유병률, 적응증 등을 바탕으로 조사대상 환자수를 산출하도록 변경하는 등 기존의 사용성적조사 위주의 재심사 제도 개선을 위한 노력이 이루어지고 있다.

턱주위 골괴사는 구강내 골조직의 괴사를 특징으로 하는 질환으로, 골의 노출 및 괴사, 동통, 감염 및 농양 형성 등을 주된 특징으로 한다.¹⁹⁾ 이는 특히 비스포스포네이트 제제를 장기 복용하는 암환자 및 폐경 후 골다공증 환자, 파제트병 환자에게서 발생 위험이 높은 것으로 알려져 있다.^20,21) 염증성 안질환의 경우 이전부터 비스포스포네이트계열 약물인 파미드론산나트륨 (pamidronate disodium), 알렌드론산나트륨 등에서 포도막염, 결막염, 상공막염, 공막염 등의 염증성 안질환을 유발할 수 있다고 알려져 왔으며,^22-24) 본비바정^Ⓡ 또한 복용 후 염증성 안질환의 발생 사례가 허가사항에 명시되어 있다. 약물에 의한 중증피부이상반응 가운데 대표적인 SJS 및 TEN은 피부에 수포나 광범위한 점막침범과 피부박리를 동반하는 질환으로, 피부 박리가 전체 표피 면적의 10% 미만은 SJS, 30% 이상은 TEN으로 분류한다.^25-27) 각 질환의 발생 기전을 살펴보면 안질환의 경우 비스포스포네이트의 사용은 아이소펜테닐피로인산(isopentenyl pyrophosphate) 및 디메틸알릴피로인산(dimethylallyl pyropho-sphate)의 축적에 의해 순환 단핵구의 감작을 생성함으로써 안구 질환을 일으키며, 이는 T 림프구의 하위 집단을 활성화시켜IL-6, TNF-α 및 IFN-γ에 의해 눈에서 국소 염증을 생성하는 것으로 여겨진다.²⁸⁾ 비소포스포네이트가 턱주위 골괴사와 SJS및 TEN을 유발하는 기전은 입증되지 않았지만 턱주위 골괴사의 경우 골 재형성 감소, 상처 치유 저하, 혈관신생 억제 효과의 조합 때문에 국소 외상 손상에 대하여 허혈성 변화 및 후속 괴사를 유발하기 때문으로 생각할 수 있다.²⁹⁾ 또한 비스포스포네이트 등 약물과 SJS 및 TEN의 발생은 합텐 또는 프로합텐으로 작용하는 문제가 되는 약물이나 면역 체계와의 약리학적 상호 작용에 기인한다고 추측된다.³⁰⁾

유럽 의약품청에 따르면 비스포스포네이트 가운데 하나인 알렌드론산나트륨은 SJS 및 TEN과 같이 심각한 피부 이상반응과 관련이 있다고 알려져 있으나 이는 만 명당 1건 미만으로 매우 드물게 나타난다.³¹⁾ 2009년까지 FDA Adverse Event Reporting Systems 데이터베이스에 따르면 이반드론산나트륨 복용 후 SJS 발생 사례가 보고된 바 있으며 알렌드론산나트륨에 대해서는 SJS 19건, TEN이 15건 보고되었고, 리세드로네이트는 SJS 5건, TEN 2건이 보고된 바 있다.³²⁾ 국외에서 대규모 인구를 포함한 데이터베이스를 이용하여 이반드론산나트륨에 대해 알렌드론산나트륨 등 다른 비스포스포네이트와 안전성을 비교한 연구는 현재까지 찾아보기 어려우나 다만 덴마크의 Danish National Prescription Database 자료를 이용한 코호트 연구에서 이반드론산나트륨 노출군과 알렌드론산나트륨 노출군의 염증성 안질환 발생률 간에 통계적으로 유의한 차이가 나타나지 않았으며(6.3% vs. 3.8%, p = 0.07), 이는 본 연구의 결과와 유사하다.¹⁴⁾ 국내 본비바정^Ⓡ 허가사항에 따르면 비스포스포네이트계 약물이 눈의 염증과 관련되어 있을 수 있다는 보고가 있으며, 본비바정^Ⓡ을 월 1회 투약한 2명의 환자에서 포도막염과 공막염 같은 눈의 염증이 나타났다. 또한 국외 시판 후 조사 결과 턱과 외이도의 골괴사, 안구 염증, 아나필락시스 반응과 SJS 등 면역 체계 이상, 비정형 전자하 및 골간 대퇴골 골절 등이 보고된 것으로 명시하고 있다. 국내 시판 후 조사에서는 6년 동안 647명의 폐경 후 골다공증환자를 대상으로 사용성적조사를 실시한 결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 관계없이 4.95% (32명[44건])였으며, 소화불량(12명[13건], 1.85%), 인플루엔자유사증후군(12명[12건], 1.85%), 근육통(9명[9건], 1.39%) 등의 순으로 보고되었다. 그러나 턱주위 골괴사, 염증성 안질환, SJS 및 TEN은 사용성적조사에서는 관찰되지 않았다. 이는 RWD를 이용한 본 연구 결과 본비바정^Ⓡ을 복용한 44,313명 중 29명에서턱주위 골괴사가 발생하고, 21,485명 중 6,043명에서 염증성 안질환이, 48,748명 중 5명에서 SJS 및 TEN이 발생한 것을 고려할 때 턱주위 골괴사와 SJS는 RWD 연구에서도 비교적 매우 드물게 발생하였기 때문에 사용성적조사에서 확인하기 어려웠을 것임을 예상할 수 있다. 그러나 염증성 안질환은 본비바정^Ⓡ 노출군 가운데 비교적 많은 환자에서 발생하였으나 사용성적조사에서 확인되지 않았다는 것을 고려할 때 사용성적조사 대상자 선정 시 비뚤림이 발생했을 가능성이 높을 수 있다.

본 연구에서 수행한 바와 같이 RWD를 이용한 시판 후 약물감시 수행 시에는 몇 가지 주의를 기울여야 할 점이 있다. 본 연구 결과 알렌드론산나트륨 노출군과 비교하였을 때 경구용 이반드론산나트륨 노출군에서 턱주위 골괴사와 염증성 안질환 발생률에 유의한 차이를 보이지 않았다. 이는 실제로 경구용 이반드론산나트륨의 사용이 해당 질환의 발생위험을 높이지 않았기 때문일 수도 있으나 해당 안전성 문제가 비스포스포네이트 계열의 약물 전체에 해당하기 때문에 나타난 결과일 수도 있다. 따라서 RWD 연구에서 확인하고자 하는 안전성 문제에 따라 비교약물의 선정에 유의하여야 한다. 특히 코호트 연구 및 순차적 성향점수 짝지은 코호트 연구설계와 같이 분석 대상 약물과 비교 약물에서의 이상반응 발생을 비교하는 경우 비교 약물의 종류가 달라짐에 따라 안전성 결과에도 차이가 발생할 수 있다는 점을 고려하여야 한다. 또 다른 고려할 점으로는 발생률이 매우 드문 질환에 사용되는 의약품을 선정하거나 희귀한 질환을 결과변수로 설정하였을 경우이다. 본 연구에서 경구용 이반드론산나트륨과 알렌드론산나트륨을 처방받은 환자에서 턱주위 골괴사 발생률이 각각 10,000인년당 2건 미만으로 나타난 것을 볼 때, 이전에 사용성적조사에서 조사하던 600례 혹은 3,000례로는 드물게 발생하는 이상 반응을 확인하기 어려우나 RWD를 이용하여 대규모 인구를 포함할 때는 안전성 확인이 가능하다. 그러나 본 연구에서 확인하였던 SJS 및 TEN과 같이 드물게 발생하는 이상반응의 경우 대상 환자 수의 부족으로 분석을 수행할 수 없다. 이렇듯 희귀한 질환에 대한 치료제 사용 후 발생하는 이상반응 및 매우 드물게 발생하는 이상반응은 기존에 재심사로서 주로 수행되던 사용성적조사의 기준보다 훨씬 대규모의 인구를 포함한 RWD를 이용하였을 때에도 이상반응 발생의 통계적 유의성과 인과관계를 확인하기까지는 장기적인 데이터가 필요하다. 따라서 이 경우에는 RWD를 이상반응의 발생 규모를 대략적으로 파악하는 정도로 활용하거나 사용성적조사 수행 시 조사 대상 환자 수를 선정하기 위한 근거자료로도 이용될 수 있을 것이다. 특히 중대하면서 비특이적인 이상반응의 시판 후 조사는 건강보험 청구자료 외에도 자발적 부작용 보고자료 등 추가적인 자료원을 이용하여 보완할 수도 있다.

일본의 경우 제조판매 후 데이터베이스 조사가 적합한 상황으로 1) 부작용 보고 등에 따라 우려되는 사건임을 인정받았을 때 특정 집단에서 해당 사건의 발현 빈도, 발현 경향, 또는 관련 요인을 탐색하는 경우, 2) 처방 실태를 조사하는 경우, 3) 증례 수가 조사 기간을 고려하였을 때, 사용성적조사가 부적절하다고 판단되는 경우, 4) 의약품의 사용 유무와 관계없이 발생 가능한 부작용에 대하여 그 원인이 특정 의약품에 근거한 것인지 등을 대조군을 두고 평가하는 경우, 5) 위험 최소화 계획에 따른 조치의 전후를 비교하여 활동의 실효성을 평가하는 경우, 6) 정량적 평가를 원하는 경우 등을 명시하고 있다.³³⁾ 본 연구는 RWD를 이용하여 의약품 시판 후 조사를 수행할 경우 이상사례 발생건수를 비롯하여 기존에 안전성 정보가 알려진 대조약물과의 비교를 통해 특정 의약품의 안전성을 확인할 수 있다는 가능성을 제시한 연구로, 우리나라에서도 RWD를 이용한 의약품의 시판 후 조사가 적합한 상황을 고려하고 그에 따른 RWD의 사용을 권고한다면 기존의 재심사제도를 보완함으로써 보다 효율적인 시판 후 약물감시가 이루어질 것으로 생각된다.

본 연구는 한국글로벌의약산업협회(Korean Research-based Pharmaceutical Industry Association, KRPIA) 연구지원을 받았습니다. 연구 계획 수립 및 수행에 도움을 주신 강성식, 김수정, 김은화, 김초롱, 백승호, 이일섭, 임혜인, 정형진, 조성자, 조창연 선생님께 감사드립니다.