JPERM

21세기 약물감시는 약물이상반응을 밝혀내기 위하여 약제사용을 모니터링 하는 것뿐만 아니라 약제의 이익-위험도를 분석하고 안전하고 효과적인 사용을 극대화하여야 한다.¹⁾ 약물감시방법의 수동적 방법과 능동적 방법 중, 수동적 방법의 가장 대표적인 자발적보고는 의약품 시판 후 실마리정보를 파악하는데 중요한 역할을 하며, 초기 임상시험 및 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 드문 이상사례를 탐지할 수 있지만 이상사례 인식 상의 문제, 과소보고의 문제, 비뚤림, 약물노출수준의 추정, 자발적 보고의 질 등에 있어서 명확한 한계가 있다.²⁾ 임상의사의 관점에서 보면 현재의 다양한 생물학적 제제, 표적치료제, 면역관문억제제가 출시되는 현 시점에서 다양한 이상사례를 예측하기 어렵고, 특히 분모자료의 부재는 의약품 사용양상자료를 이용하여 노출값을 추정할 수 있음에도 불구하고 시기적절하게 적용이 불가능하다. 미국은 능동적 모니터링을 위해 2009년부터 ‘미니 센티넬(Mini-Sentinel)’ 프로젝트를 진행하였고 2016년 공통데이터모델(common data model, CDM)에 기반한 다기관 분산형 네트워크 시스템을 통해 약물이상반응을 능동적으로 감시하는 것이 기존의 수동적 감시를 보완/대체할 수 있다고 판단하였는데,³⁾ 우리나라 또한 2016년부터 식품의약품안전처, 한국의약품안전관리원 등을 중심으로 한국형 공통데이터모델 K-CDM을 개발하여 국내 환경에 맞는 능동적 약물감시체계의 구축에 박차를 가해 오고 있다. 하지만 이러한 과도기에서는 다기관 레지스트리 연구가 보안, 데이터 소유권 등의 문제가 있을 수 있지만 유용한 대안이 될 수 있다. 한림대학교춘천성심병원 지역의약품안전센터는 2009-2011년 약물감시사업단 참여 및 2012년부터 지역의약품안전센터로 지정된 후 현재까지 단일기관에서 지속해서 자발적 보고의 보완책으로 능동적 감시 및 격려보고, 비교관찰연구(단면연구, 환자-대조군연구) 등을 시행하였으며 이 결과를 공유함으로써 향후 능동적 감시의 다기관 연구 및 CDM 기반의 약물감시체계의 구축에 도움이 되고자 한다.

2009년 발족되었던 약물감시사업단 사업의 일환으로 2009년 9월에서 2010년 1월까지 5개월 동안 타미플루를 처방받았던 32,406명을 대상으로 전화 설문을 하였는데 응답한 19,651명(60%) 중 3,388명(10%)이 약물이상반응을 보고하였고 이 중 48명(1.4%)에서 소화기 장애, 중추신경계 장애 등 심각한 부작용 발현이 보고되었다. 국회 보건복지위원회 소속 김승희 자유한국당 의원이 식품의약품안전처와 건강보험심사평가원에서 제출받은 '2013년-2018년 9월 타미플루 복용 부작용 및 이상 사례 보고 현황' 자료에 따르면 매년 70-100만 건의 처방 중에서 자발적보고 건수는 180-260건으로 물론 사소한 부작용이 배제되었겠지만 과소보고의 현실을 추정할 수 있다. 이에 본 기관의 능동적 감시 및 격려보고, 비교관찰연구(단면연구, 환자-대조군연구) 경험을 공유하고자 한다.

1. Tramadol 스토리(2010년 10월 18일-2010년 11월 17일)

본 기관의 2010년도 자발적보고 중 트라마돌 성분이 252건으로 1위를 차지하고 있어서 능동적 감시를 해 보기로 결정하였으며, 조사기간은 2010월 10월 18일-11월 17일까지 1달 동안, 대상은 중환자실 환자를 제외한 주사용 트라마돌 성분을 투여 받은 모든 입원 환자였다. 조사 방법은 연구원이 트라마돌 성분을 투여 받은 다음 날부터 병실을 방문하여 직접 인터뷰하는 방식으로 진행하였는데 총 250명의 대상 환자 중 이상반응을 호소한 환자는 20명(8%)이었다. 부가적으로 약물 투여방법(표 1), 투여시간, 혼합수액(표 2) 등도 함께 조사하였는데 정맥내대량주입이 지속정맥주입, 근육주사 보다 부작용 발현비율이 높았고, 혼합수액으로 생리식염수 50 ml이 생리식염수 100 ml, 5% 포도당 보다 부작용 발현비율이 높았지만 모수가 적어서 결론을 내릴 수는 없었다.

Table 1 . Adverse drug reaction rates to tramadol according to injection methods.

Number ADR* (+)	ADR* (−)	ADR* rate (%)
IV infusion	90	4	86	4.4
IV push	136	15	121	11†
IM	24	1	23	4.2
Total	250	20	230	8

*ADR, adverse drug reaction..

^†p < 0.05..

Table 2 . Adverse drug reaction rates to tramadol according to mixed fluids.

	Number	ADR* (+)	ADR* (−)	ADR* rate (%)
5% DW† 50 ml	6	0	6	0
N/S‡ 50 ml	47	4	43	8.5§
N/S‡ 100 ml	37	0	37	0
Total	90	4	86	4.4

*ADR, adverse drug reaction; ^†DW, dextrose in water; ^‡N/S, normal saline..

^§p < 0.05.

2. Clostridium difficile toxin 스토리(2012년 6월-2013년 5월)

위막성 대장염이란 약물 사용으로 Clostridium difficile이 과다 증식되어 설사, 복통, 발열을 일으키는 질환으로 진단에는대장내시경, 복부전산화단층촬영, 독소 A&B 검사, 대변 배양검사, 중합효소연쇄반응 검사 등이 이용된다.⁴⁾ 1년 간 독소 A&B검사 중 양성으로 확인된 환자를 찾아서 원인 약제를 역추적하였다. 위막성 대장염의 발생빈도는 colistin 4.9%, cefepime 3.7%, ciprofloxacin 3.6%, imipenem 3.3%, meropenem 3.0%의 순이었다.

후향적 의무기록 리뷰이고 진단을 독소로만 한정한 점, 항생제 병합요법 등으로 인과관계 규명이 어려운 점들로 결과 해석에 제한점이 많지만 전체적인 항생제 투여와 위막성 대장염의 추세를 파악하는데 도움을 줄 수 있었다(표 3).

Table 3 . Positive rates of Clostridium difficile toxins A and B according to different antibiotics.

	Toxin (+)	Number of patients	Rate (%)
Colistin	4	82	4.9
Cefepime	4	107	3.7
Ciprofloxacin	10	277	3.6
Imipenem	3	90	3.3
Meropenem	12	400	3.0
Metronidazole	14	900	1.6
Vancomycin	8	476	1.7
Teicoplanin	4	261	1.5
Piperacillin/Tazobactam	14	963	1.5
Levofloxacin	7	767	0.9
Miscellaneous	24

3. Bisthmus 스토리(2013년 4월-2013년 12월)

비스무스는 원자번호 83번 원소로 설사, 장염, 위궤양, 피부질환 등에 적응증이 있어 널리 사용되어 왔지만, 정신신경병증 등의 보고로 2013년 식약처에서 집중모니터링 품목으로 지정하였다.⁵⁾ 본원에서 데놀정(tripotassium dicitrato bismuthate)은 2007년 5월 25일부터, 알비스정(ranitidine 75 mg + bismuth 100 mg + sucralfate 300 mg)은 2009년 10월 22일부터 사용되어서 두 가지 약제 중 한가지라도 투여했던 3,175명 환자의 데이터를 추출하고 그 중 신경과, 신경외과, 정신과 진료 병력이 있는 환자의 전자의무기록을 리뷰하였다. 인과성 평가에서 ‘상당히 확실함(probable)’ 3명, ‘가능함(possible)’ 8명의 결과가 나왔지만 대조군으로 정했던 rebamipide 복용군과 통계적 유의성이 없었다(표 4).

Table 4 . Comparative analysis between bismuth and rebamipide in the occurrence of neuropsychiatric adverse reactions.

	Number	ADR*
		Probable	Possible	Probable + possible
Bismuth	3,175	3	8	11†
Rebamipide	3,175	0	5	6

*ADR, adverse drug reaction..

^†p > 0.05..

4. 인플루엔자 4가 백신 스토리(2016월 10월)

2016년부터 본원에서 4가 백신인 정제불활화인플루엔자바이러스항원A형[A/Tasmania/503/2020, IVR-221(H3N²⁾, 정제불활화인플루엔자바이러스항원A형[A/Victoria/2570/2019, IVR-215(H1N¹⁾, 정제불활화인플루엔자바이러스항원B형[B/Phuket/ 3073/2013, 정제불활화인플루엔자바이러스항원B형[B/Washing-ton/02/2019]를 투여함에 따라 투여기간 중 직원식당에서 설문조사를 시행하여 320명의 회신을 받았다. 이전의 3가 백신과의 차이점이 주된 관심사였는데, 분석이 가능했던 287명 중 지난해 3가 백신에는 이상반응이 없었는데 올해 4가 백신에 이상반응이 있었던 경우가 54명(18.8%), 반대의 경우가 6명(2.1%)로 유의하게 많았다(표 5). 개인의 기억에 의존하는 방식이어서 의미를 부여할 수는 없었지만 매년 이러한 능동적 감시의 필요성을 시사하게 한다.

Table 5 . Comparative analysis between trivalent and quadrivalent influenza vaccines for adverse drug reactions.

Vaccine	ADR*	Vaccine	ADR*	Number
Trivalent	No	Quadrivalent	Yes	54
Trivalent	Yes	Quadrivalent	No	6
Trivalent	Yes	Quadrivalent	Yes	47
Trivalent	No	Quadrivalent	No	180
Total				287

*ADR, adverse drug reaction..

5. Atorvastatin과 횡문근융해증 스토리(2017년 1월-2017년 12월)

2017년 한 해의 전자의무기록을 통해서 atorvastatin 약물코드와 횡문근융해증 진단코드를 병합해서 검색하여 본 결과 5건만을 발견하였으며 인과성 평가도 전부 ‘가능성 적음(unlikely)’ 로 별 의미가 없었다.

6. Olmesartan medoxomil과 장질환 스토리(2017년1월-2018년 12월)

고혈압 약제인 olmesartan medoxomil의 중증 장질환 이상반응의 빈도는 동양인에서는 잘 알려져있지 않아서 2017년부터 2018년까지 2년 간 olmesartan medoxomil 단일제 및 복합제를 투여 받은 1,468명의 전자의무기록을 리뷰하였고 9명에서 설사 이상반응이 확인되었다.⁶⁾ 중증은 없었으며 인과성 평가는 ‘가능함(possible)’이었다.

자발적보고를 보완하기 위한 여러 방법들을 시도해 보았고 많은 시행착오 및 소모적 연구를 반복하였지만 전향적으로 설계되고 실시간 진행되는 다기관 협력연구가 능동적 약물감시체계에 필수적인 요소가 될 것으로 확신한다. 특히 현재 의학에 쓰나미처럼 밀려오는 다양한 생물학적 제제, 표적치료제, 면역관문억제제의 안전성을 담보하고 효과를 극대화하기 위해서는 각 지역의약품안전센터 간의 긴밀한 협력체제의 구축과, 지역의약품안전센터와 한국의약품안전원의 파트너십만이 해결책이 될 수 있을 것이다. 능동적 감시는 시대의 추세이자 사명이지만 CDM을 기반으로 한 능동적 감시체계가 구축되기 전까지는, 노동집약적이며 시간 소모가 큰 단점도 감수하여야 한다. 팀원의 동기유발 및 성취감을 고취시켜야 하며 또한 끊임없는 관심으로 새로운 아이디어의 발굴하고 가능하다면 진료현장에도 실시간 도움을 줄 수 있도록 계획되어야 한다.