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Journal of Pharmacoepidemiology and Risk Management 2021; 13(2): 78-86

Published online September 30, 2021 https://doi.org/10.56142/2021.13.2.78

Copyright © Korean Society for Pharmacoepidemiology and Risk Management.

Surveillance of Adverse Drug Reactions to First-line Antituberculosis Drugs Using Common Data Model

공통데이터모델(Common Data Model, CDM)을 이용한 일차 항결핵제의 부작용 조사

Sun-ju Byeon1,2, Hang A Park3, Dong Yoon Kang4, In Young Choi5, Jeong-Hee Choi2,6

변선주1,2, 박항아3, 강동윤4, 최인영5, 최정희2,6

1Department of Pathology, 2Allergy and Clinical Immunology Research Center, 3Department of Emergency Medicine, Hallym University College of Medicine, Chuncheon, 4Drug Safety Monitoring Center, Seoul National University Hospital, Seoul, 5Department of Medical Informatics, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, 6Department of Internal Medicine, Hallym University College of Medicine, Chuncheon, Korea

한림대학교 의과대학 병리학교실1, 한림대학교 의과대학 알레르기임상면역연구소2, 한림대학교 의과대학 응급의학교실3, 서울대학교병원 약물안전센터4, 가톨릭대학교 의과대학 의료정보학교실5, 한림대학교 의과대학 내과학교실6

Correspondence to:Jeong-Hee Choi, MD, PhD
Department of Pulmonology and Allergy, Hallym University Dongtan Sacred Heart Hospital, 7 Keunjaebong-gil, Hwaseong 18450, Korea
Tel: +82-31-8086-2928, Fax: +82-31-8086-2482
E-mail: mdqueen@hallym.or.kr

Received: August 20, 2021; Accepted: September 15, 2021

This is an Open-Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Objective: Tuberculosis (TB) remains a major health problem with high rates of mortality in Korea. Adverse drug reactions (ADRs) to anti-TB drugs negatively affect drug compliance, lead to poor prognosis, and augment socioeconomic costs. However, the prevalence and risk factors of ADR to anti-TB drugs have seldom been studied in a large population in Korea. We investigated the incidence and risk factors of ADRs to first-line anti-TB drugs by using an electronic health record (EHR)-based common data model (CDM) for ADRs. Methods: EHR-based CDM (Jan. 2013-Dec. 2017) from three university hospitals were used to obtain information about ADRs. The ‘index date’ was the first day that anti-TB medication was used. ADRs were defined as laboratory abnormalities (described in more detail in the main text) measured on +8−+90 days from the index date. Comorbidities and concomitant drugs were considered as confounding factors. Analyses with multinomial logistic regressions were performed using the R program. Results: A total of 7,288 patients were enrolled in the study. The incidence of ADR was 122/5,623 (2.20%) for leukopenia, 56/3,740 (1.50%) for anemia, 66/5,756 (1.15%) for thrombocytopenia, 21/4,948 (0.42%) for hyperbilirubinemia, 179/4,527 (3.95%) for high aspartate aminotransferase (AST), 201/4,527 (4.44%) for high aminotransferase (ALT), 1,184/2,742 (43.18%) for hyperuricemia and 44/5,111 (0.86%) for elevated Cr. The risk factors were different for each ADR. Conclusion: Laboratory abnormalities were common ADRs, and CDM is a useful tool for the active surveillance of ADRs to anti- TB drugs.

KeywordsAdverse drug reaction, Tuberculosis, Common data model

결핵은 우리나라를 비롯한 전 세계 지역에서 높은 발생률과 사망률을 기록하는 질병으로, 세계보건기구(WHO)의 발표에 따르면 2017년 전 세계적으로 약 천만 명의 결핵 신환자가 발생하며, HIV 비감염 환자에서 약 130만명, HIV 감염 환자의 약 30만명이 결핵으로 사망하는 것으로 추정하였다.1) 질병관리본부의 집계에 따르면 2018년 우리나라의 결핵환자 수는 인구 10만명당 5.9명, 결핵 신환자는 인구 10만명당 51.5명으로 OECD 회원국 중 결핵 발생률과 사망률이 가장 높은 것으로 알려졌다.2)

결핵을 완치하기 위해서는 여러 종류의 항결핵제를 최소 6개월 이상 규칙적으로 꾸준히 복용해야 한다. 항결핵제는 일반적으로 일차 항결핵제와 이차 항결핵제로 구분되는데, 항결핵효과가 우수하여 결핵의 초치료에 사용되는 약제를 일차 항결핵제라고 하며, 대표적인 일차 항결핵제에는 이소니아지드(iso-niazid, INH, H), 리팜핀(rifampin, RIF, R), 에탐부톨(etham-butol, EMB, E), 피라진아미드(pyrazinamide, PZA, Z)가 있다. 이에 비하여 항결핵 효과가 낮고 부작용이 많아 일차 항결핵제 내성이나 부작용으로 일차 항결핵제를 사용할 수 없을 경우에만 주로 사용되는 약제를 이차 항결핵제로 분류한다. 결핵의 표준치료로 초기 2개월간 HERZ를 투여하고 이후 4개월간 HR 또는 HER를 투여하는 6개월 단기 화학요법이 널리 쓰인다.3)

일차 항결핵제에 의한 약물이상반응은 비교적 흔한데, 보고마다 차이는 있지만 전체 치료 환자의 약 8-85% 정도에서 발생하는 것으로 보고되었다.4-8) 항결핵제의 가장 흔한 부작용은 위장관계 부작용으로, 오심, 구토, 복통 등이 흔히 알려져 있다. 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드는 간독성이 있는 것으로 알려져 있으며, 이소니아지드는 말초신경병증을 유발할 수 있고, 리팜핀은 구진성 여드름, 혈소판감소자반병 등을 유발할 수 있으며, 에탐부톨의 경우 시신경염으로 실명을 초래할 수 있어 주의를 요하며, 피라진아미드는 관절통, 고요산혈증, 광과민성 등과 관계있다.2-4) 한편, 항결핵제에 의한 과민반응도 상당수 보고되었으며, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), 스티븐스-존슨증후군(Stevens-Johnson syn-drome)과 같은 중증피부유해반응도 드물게 보고된 바 있다.9,10)

이러한 항결핵제에 의한 부작용은 환자 순응도를 떨어뜨리고, 심할 경우 치료의 중단 또는 약제 변경을 초래하며, 이환율과 사망률을 증가시킨다. 또한, 추가적인 입원, 외래방문, 검사로 사회경제적 비용을 증가시킨다. 그러나, 지금까지 항결핵제 부작용의 발생빈도에 대하여 국내 대단위 인구집단을 대상으로 한 연구는 거의 없는 실정이다.

최근 식품의약품안전처 산하 한국의약품안전관리원의 주도로 능동적 약물 감시를 위하여 전자건강기록(Electronic Health Record, EHR) 기반 공통데이터모델(Common Data Model, CDM)을 구축하였는데, 현재 한림대학교동탄성심병원을 포함하여 14개 병원에서 의약품부작용 분석을 위한 CDM 구축을 완료하였다. 따라서, 본 연구는 구축된 CDM을 이용하여 다양한 항결핵제 부작용 발생현황을 포괄적이며 능동적으로 조사하고, 코호트 내 환자-대조군 연구를 통해 항결핵제 사용 시 부작용 발생의 위험인자를 분석하고자 한다.

1. 병원자료 기반 공통데이터모델 구축

Medical record Observation and Assessment for drug safety (MOA)-CDM (이하 CDM)이란 식품의약품안전처 산하 한국의약품안전관리원에서 능동적 약물감시를 위해 의료기관별로 상이한 전자건강기록의 자료 구조와 용어 체계를 공통의 형식으로 변환하여 구축한 분산형 데이터베이스 시스템이다. 각 기관의 CDM database (DB)는 외부로 유출되지 않으며, 한가지 주제에 대하여 공통의 알고리즘으로 데이터를 분석하여 그 결과를 공유하게 된다. CDM에는 환자 정보, 방문 정보, 진단 정보, 관찰 정보, 처치 정보, 약물사용 정보, 검사 정보, 생체 징후 등의 8개의 테이블로 구성되어 있으며, 각 테이블에는 동일 환자의 정보를 확인할 수 있는 식별번호(person_id, visit_occur-rence_id 등)로 연결되어 있다. 환자의 정보는 익명화하여 수집하였다. 세부DB 현황은 다음과 같다. CDM 자료에서 약물을 나타내는 표준용어는 RxNorm, Anatomical Therapeutic Che-mical Classification System (ATC) 및 Electronic Data Interchange (EDI), 진단을 나타내는 표준용어는 KCD (Korean Standard Classification of Diseases) 7판, 검사 종류를 나타내는 표준용어는 Logical Observation Identifiers Names and Codes (LOINC)이며 처치는 EDI코드를 이용하여 나타내었다.

2. 연구설계

본 연구는 CDM이 구축되어 능동적약물감시네트워크에 참여하는 병원 중 3개병원: 한림대학교동탄성심병원, 서울대학교병원, 서울성모병원의 전자건강기록을 분석하였다.

해당 의료기관에서 결핵으로 진단을 받고 일차 항결핵제를 처방받은 환자들을 대상으로 항결핵제 치료 환자 코호트를 구축 후 항결핵제 부작용의 발생률을 조사하였으며 코호트내 환자-대조군 연구(nested case-control study) 설계를 이용하여 항결핵제 부작용 발생의 위험인자를 분석하였다. 항결핵제 복용 전 혈액검사가 정상이었다가 복용 이후 수치의 이상 변화를 일으킨 결핵환자들을 환자군, 혈액 검사가 정상인 결핵환자들을 대조군으로 하였다.

3. 연구대상

CDM 자료 기간 동안 1) 폐결핵, 흉곽내림프절 결핵, 후두, 기관 및 기관지의 결핵, 결핵성 흉막염 및 기타 호흡기 결핵(A15.X-16.X), 결핵성 말초림프절병증(A18.2), 결핵성 복막염(A18.30), 결핵성 장염(A18.31), 좁쌀결핵(A19.X)으로 진단을 받은 후(표 1), 2) 일차 항결핵제 중 INH와 RIF을 선정일(index date)로부터 최소 28일 이상 누적 처방 받은 환자들 중, 3) 선정일을 기준으로 90일−+7일 사이에 측정된 첫 혈액검사를 기준 혈액검사(이하 참고치)로 했을때, 참고치가 정상이며, 4) 약물 복용 기간(선정일 +8−+90일 사이)에 혈액 검사 결과 값이 있는 사람들을 대상으로 코호트를 구축하였다. 대상 환자들에서 INH와 RIF을 처음으로 처방받은 날짜를 선정일로 정의하였다(그림 1).

Table 1 ICD codes for diseases of the study subjects

VariablesICD-10
Tuberculosis of lungA1500-1501, A1510-1511, A1520-1521, A1530-1531, A1570-1571, A1590-1591, A1600-1601, A1610-A1611, A1620-1621, A1670-1671, A1690-1691
Tuberculosis of lymph nodesA1540-1541, A1630-A1631
Tuberculosis of larynx, trachea and bronchusA1550-1551, A1641
Tuberculosis of pleuraA1560-A1561, A1650-1651
Other respiratory tuberculosisA1580-1581, A1680-1681
Tuberculosis peripheral lymphadenopathyA182
Tuberculosis peritonitis A1830 Tuberculous enteritisA1831
Miliary tuberculosisA190-192, A198-199

ICD, International classification of diseases.


Figure 1.Schematic diagram of the study.

결핵이 아니거나 병원을 옮기는 등의 이유로 항결핵제 투약이 조기 중단되는 경우를 제외하기 위하여 INH와 RIF을 선정일로부터 최소 28일 이상 연속으로 처방을 받은 환자들만 추출하였다. 또한, CDM 자료 기간 이전부터 투약을 시작한 환자들을 제외하기 위하여 결핵의 통상 치료 기간인 6개월을 휴약기간(washout period)으로 정하였다. 자료 기간의 첫 6개월간 INH와 RIF을 투약한 기록이 있는 환자들을 배제하였으며, 자료 기간 마지막 6개월에 INH와 RIF을 투여하기 시작한 환자들을 배제하였다. 폐외결핵 중 빈도수가 낮은 피부, 골관절 등의 결핵 환자는 제외하였으며, 선정일 전 90일부터 선정일 이후 7일 사이에 시행한 기본 혈액 검사 결과가 없거나 정상 범위를 벗어나 있는 환자와 선정일 이후 8일에서 90일 사이에 추가 혈액검사 결과가 없는 환자도 제외하였다.

항결핵제 부작용이 발생한 환자 중에서 기존의 항결핵제를 중단하거나 변경 투여한 경우는, INH와 RIF의 누적 처방일수가 모두 90일 이내이면서, 선정일 이후에 이차 항결핵제인 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone), 사이클로세린(cycloserine), 혹은 아미노글리코시드(aminoglycoside) 중 한 개 이상을 하루 이상 처방된 환자로 정의하였다.

4. 일차 항결핵제 이상반응의 정의

본 연구에서는 혈액검사에서 발견이 가능한 부작용으로, 일반 혈액 검사(complete blood count, CBC) 이상, 간독성, 신독성, 고요산혈증을 항결핵제 이상반응으로 조사하였으며, 각각의 항목별 검사 종류와 부작용의 정의는 표 2에 기술하였다. CBC 이상으로 white blood cell (WBC), hemoglobin, platelet 수치를 조사하였으며, 간독성으로 aspartate transaminase (AST), ala-nine transaminase (ALT), total bilirubin, 신독성으로 crea-tinine, 고요산혈증으로 uric acid 수치를 분석하였다.

Table 2 Definition of adverse drug reactions to antituberculosis drugs

ADRProcedureDefinition for ADRs
HematologyWhite blood cell< 3,000/μL
Platelet< 100 × 103/μL
Hemoglobin> 2 g/dL decrease from baseline
HepatotoxicityTotal bilirubin≥ 3 times ULN
AST≥ 3 times ULN
ALT≥ 3 times ULN
NephrotoxicityCreatinine≥ 1.3 times ULN
HyperuricemiaUric acid≥ 1.3 times ULN

ADR, Adverse drug reactions; AST, aspartate transaminase; ALT, alanine transaminase; ULN, upper limit of normal.


선정일 기준으로 +8일-+90일 이내에 측정된 혈액 검사수치가 비정상으로 증가 또는 감소한 경우 항결핵제 약물이상반응으로 판정하고, 이러한 결핵 환자들을 환자군으로 분류하였다. 해당 기간의 혈액 검사에서 정상값으로 측정되는 경우 대조군으로 분류하였다.

5. 일차 항결핵제 약물이상반응의 위험인자 분석

혈액학적 부작용에 영향을 미칠 수 있는 성별, 연령과 같은 인구학적 특성, 질환력, 약물사용력을 교란변수로 고려하였다. 기저질환으로 심근경색증, 울혈성 심부전, 말초혈관질환, 뇌혈관질환, 치매, 만성 폐질환, 결합조직질환, 소화성 궤양, 경증의 간질환, 합병증을 동반하지 않은 당뇨병, 합병증을 동반한 당뇨병, 마비, 신장병, 비전이성 고형암이나 혈액암, 간질환, 전이성 고형암, AIDS을 포함하였다. 기저질환의 추출을 위해 찰슨동반질환지수(Charlson Comorbidities Index)를 적용하였다.11) 동시 투여약물로 아세트아미노펜(acetaminophen), 아스피린(aspirin), 푸로 세미드(furosemide), 글루코코르티코이드(glucocorticoid), 할로페리돌(haloperidol), 헤파린(heparin), 우루소데옥시콜산(Ursode-oxycholic acid), 이부프로펜(ibuprofen), 인슐린(insulin), 나프록센(naproxen), 피페라실린(piperacillin), 프로톤펌프억제제(proton pump inhibitor), 라니티딘(ranitidine), 심바스타틴(simvastatin), 설포닐유레아(sulfonylurea), 타크로리무스(tacrolimus), 티아지드(thiazide), 트리메토프림(trimethoprim), 반코마이신(vanco-mycin), 와파린(warfarin)을 포함하였다.

6. 통계분석

추출된 정보 취합 및 분석은 R (version 3.6.1)을 이용하였으며, PostgreSQL로 구성된 CDM DB에서 환자 목록 및 분석 정보 추출을 위하여 RPostgreSQL 패키지를 이용하였다. 부작용 발생군(환자군)과 발생하지 않은 군(대조군)을 나누어 항결핵제 부작용의 위험인자를 확인하기 위하여 성별, 연령 등 인구학적 변수와 기저질환, 동시 투여 약물을 보정한 다변량 로지스틱 회귀분석을 수행하였다. 위험 인자 예측을 최적화하기 위하여 Akaike’s an information criterion에 기반한 모델 최적화를 수행하였다. p값이 0.05 미만인 경우를 통계적 유의성이 있다고 판정하였다.

1. 연구대상자의 특성

총 대상환자수는 7,288명으로 동탄성심병원 506명, 서울대병원 4,388명, 가톨릭성모병원 2,394명을 각각의 기관에서 분석하였다. 각 기관과 전체 대상환자들의 임상적 특성은 표 3에 요약하였다. 전체적으로는 남자가 3,906명(53.59%)이었고, 연령별로 20세 미만이 263명(3.61%), 20-59세 4,373명(60.0%), 60세 이상 2,652명(36.39%)였다. 결핵성 흉막염을 포함한 폐결핵이 82.75%를 차지했다. 흔한 동반질환은 비전이성 고형암이나 혈액암(22.46%), 만성 폐질환(19.69%), 합병증을 동반하지 않은 당뇨병(14.87%), 경증 간질환(10.14%), 소화성 궤양(7.70%) 등의 순이었다. 동시투여약물로는 아세트아미노펜(20.69%), 프로톤펌프억제제(14.13%), 경구 글루코코르티코이드(8.07%), 우루소데옥시콜산(6.92%), 푸로세미드(6.81%) 등의 순이었다.

Table 3 Baseline characteristics of the study subjects

VariablesTotalHUDTHSNUHCMC
Number of subjects7,2885064,3882,394
Age (years)
0-935 (0.48)1 (0.20)15 (0.34)19 (0.79)
10-19228 (3.13)24 (4.74)118 (2.69)86 (3.59)
20-291,088 (14.93)85 (16.8)567 (12.92)436 (18.21)
30-391,027 (14.09)102 (20.16)550 (12.53)375 (15.66)
40-491,001 (17.25)98 (19.37)606 (13.81)297 (12.41)
50-591,257 (17.25)63 (12.45)812 (18.51)382 (15.96)
60-691,147 (15.74)45 (8.89)778 (17.73)324 (13.53)
70-791,092 (14.98)55 (10.87)722 (16.45)315 (13.16)
≥ 80413 (5.67)33 (6.52)220 (5.01)160 (6.68)
Sex (male)3,906 (53.59)286 (56.52)2,334 (53.19)1,286 (53.72)
Site of tuberculosis
Pulmonary Tbc6,031 (82.75)452 (89.33)3,522 (80.26)2,057 (85.92)
Extrapulmonary Tbc1,257 (17.25)54 (10.67)866 (19.74)337 (14.08)
Co-morbidity*
Myocardial infarction89 (1.22)2 (0.4)47 (1.07)40 (1.67)
Congestive heart failure213 (2.92)18 (3.56)112 (2.55)83 (3.47)
Peripheral vascular disease199 (2.73)7 (1.38)96 (2.19)96 (4.01)
Cerebrovascular disease553 (7.59)20 (3.95)370 (8.43)163 (6.81)
Dementia190 (2.61)12 (2.37)107 (2.44)71 (2.97)
Chronic pulmonary disease1,435 (19.69)71 (14.03)561 (12.78)803 (33.54)
Connective tissue disease235 (3.22)4 (0.79)83 (1.89)148 (6.18)
Peptic ulcer561 (7.70)26 (5.14)158 (3.6)377 (15.75)
Mild liver diseases739 (10.14)18 (3.56)381 (8.68)340 (14.2)
Uncomplicated diabetes1,084 (14.87)68 (13.44)649 (14.79)367 (15.33)
Diabetes with complication371 (5.09)21 (4.15)232 (5.29)118 (4.93)
Hemiplegia23 (0.32)0 (0)11 (0.25)12 (0.5)
Moderate or severe renal disease545 (7.48)20 (3.95)297 (6.77)228 (9.52)
Non-metastatic solid cancer, leukemia, lymphoma,1,637 (22.46)28 (5.53)1,169 (26.64)440 (18.38)
multiple myeloma
Moderate or severe liver disease33 (0.45)1 (0.2)21 (0.48)11 (0.46)
Metastatic solid cancer248 (3.40)3 (0.59)184 (4.19)61 (2.55)
AIDS34 (0.47)1 (0.2)21 (0.48)12 (0.5)
Concomitant drug
Acetaminophen1,508 (20.69)101 (19.96)875 (19.94)532 (22.22)
Aspirin471 (6.46)22 (4.35)292 (6.65)157 (6.56)
Furosemide496 (6.81)28 (5.53)226 (5.15)242 (10.11)
Oral glucocorticoid588 (8.07)2 (0.4)577 (13.15)9 (0.38)
Haloperidol53 (0.73)4 (0.79)31 (0.71)18 (0.75)
Heparin219 (3.00)28 (5.53)100 (2.28)91 (3.8)
Ursodeoxycholic acid504 (6.92)27 (5.34)154 (3.51)323 (13.49)
NSAIDs333 (4.57)25 (4.94)181 (4.12)127 (5.3)
Insulin348 (4.77)24 (4.74)169 (3.85)155 (6.47)
Piperacillin324 (4.45)34 (6.72)177 (4.03)113 (4.72)
Proton pump inhibitor1,030 (14.13)98 (19.37)469 (10.69)463 (19.34)
Simvastatin87 (1.19)3 (0.59)54 (1.23)30 (1.25)
Sulfonylurea344 (4.72)31 (6.13)212 (4.83)101 (4.22)
Tacrolimus55 (0.75)0 (0)43 (0.98)12 (0.5)
Thiazide143 (1.96)11 (2.17)72 (1.64)60 (2.51)
Trimethoprim105 (1.44)2 (0.4)69 (1.57)34 (1.42)
Vancomycin93 (1.28)9 (1.78)57 (1.3)27 (1.13)
Warfarin80 (1.10)7 (1.38)48 (1.09)25 (1.04)

Numbers and percentages are presented. HUDTH, Hallym University Dongtan Sacred Heart Hospital; SNUH, Seoul National University Hospital; CMC, The Catholic University of Korea Seoul St. Mary's Hospital; Tbc, tuberculosis; AIDS, Acquired immunodeficiency syndrome; NSAIDs, Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. *Co-morbidities were classified according to Charlson Comorbidity Index.


2. 일차 항결핵제 약물이상반응의 발병율

전체 및 기관별 대상환자의 일차 항결핵제의 약물이상반응 발병율은 표 4에 요약하였다. 검사값을 등급화하여 발병율을 모두 기술하였다. 전체 환자 중 백혈구가 감소(< 4,000/uL)한 환자는 852명(15.12%), 3000개 이하로 백혈구가 감소한 환자는 122명(2.16%)이었다. 헤모글로빈이 감소(남< 13 g/dL, 여< 12 g/dL)한 환자는 404명(10.77%), 정상 기준보다 2 g/dL 이상 감소한 환자는 56명(1.49%)이었다. 혈소판이 감소(< 150,000/uL)한 환자는 618명(10.71%), 100,000/uL 이하로 떨어진 경우는 전체적으로 66명(1.15%)이었다. 총빌리루빈은 426명(8.59%)에서 상승했으며, 정상 상한치의 3배 이상 상승한 환자는 21명(0.42%)였다. AST 상승은 1,033명(22.79%), 정상상한치의 3배 이상 상승한 경우는 179명(3.95%), ALT 상승은 926명(20.42%), 정상상한치의 3배 이상 상승한 경우는 201명(4.44%)으로 나타났다. 고요산혈증의 경우 1,894명(67.53%), 정상상한치의 1.3배 이상 상승은 1,184명(43.18%)에서 발생하였다. 크레아티닌 상승은 92명(1.80%), 정상상한치의 1.3배 이상 상승은 44명(0.86%)에서 발생했다.

Table 4 Incidence of laboratory abnormalities after first-line antituberculosis drug treatment

VariablesTotalHUDTHSNUHCMC
WBC (/uL)3,000 ≤, < 4,000730 (12.95)74 (13.68)476 (14.48)180 (9.38)
2,000 ≤, < 3,000104 (1.85)7 (1.29)80 (2.43)17 (0.89)
1,000 ≤, < 2,00014 (0.25)1 (0.18)8 (0.24)5 (0.26)
< 1,0004 (0.07)0 (0)3 (0.09)1 (0.05)
Total ADR122/5,623 (2.20)8/418 (1.91)91/3,287 (2.77)23/1,918 (1.20)
Fall of hemoglobin (g/dL)≤ Δ2404 (10.77)24 (4.44)283 (12.76)97 (7.66)
Δ4 ≤, < Δ244 (1.17)5 (0.92)27 (1.22)12 (0.95)
> Δ412 (0.32)1 (0.18)9 (0.41)2 (0.16)
Total ADR56/3,740 (1.50)6/256 (2.34)36/2,218 (1.62)14/1,266 (1.11)
Platelet (×103/uL)100 ≤, < 150552 (9.57)25 (4.62)343 (9.92)184 (9.82)
50 ≤, < 10054 (0.94)4 (0.74)30 (0.87)20 (1.07)
< 5012 (0.21)0 (0)7 (0.2)5 (0.27)
Total ADR66/5,756 (1.15)4/427 (0.94)37/3,456 (1.07)25/1,873 (1.33)
Total bilirubin (mg/dL)1.0 ≤, < 3.0 × ULN405 (8.17)11 (2.03)342 (12.82)52 (2.86)
3.0 ≤, < 5.0 × ULN13 (0.26)1 (0.18)5 (0.19)7 (0.38)
≥ 5.0 × ULN8 (0.16)0 (0)6 (0.22)2 (0.11)
Total ADR21/4,948 (0.42)12/462 (2.60)11/2,668 (0.41)9/1,818 (0.50)
AST (IU/L)1.0 ≤, < 3.0 × ULN854 (18.84)86 (15.9)476 (19.48)292 (17.14)
3.0 ≤, < 5.0 × ULN90 (1.99)7 (1.29)55 (2.25)28 (1.64)
≥ 5.0 × ULN89 (1.96)8 (1.48)46 (1.88)35 (2.05)
Total ADR179/4,527 (3.95)15/379 (3.95)101/2,444 (4.13)63/1,704 (3.70)
ALT (IU/L)1.0 ≤, < 3.0 × ULN725 (15.98)58 (10.72)424 (17.33)243 (14.26)
3.0 ≤, < 5.0 × ULN96 (2.12)10 (1.85)60 (2.45)26 (1.53)
≥ 5.0 × ULN105 (2.31)7 (1.29)65 (2.66)33 (1.94)
Total ADR201/4,527 (4.44)17/379 (4.49)125/2,445 (5.11)59/1,703 (3.46)
Uric acid (mg/dL)1.0 ≤, < 1.3 × ULN710 (24.35)28 (5.18)446 (25.47)236 (26.79)
1.3 ≤, < 1.6 × ULN688 (23.59)33 (6.1)465 (26.56)190 (21.57)
≥ 1.6 × ULN496 (17.01)18 (3.33)330 (18.85)148 (16.8)
Total ADR1,184/2,742 (43.18)51/110 (46.36)795/1,751 (45.40)338/881 (38.37)
Creatinine (mg/dL)1.0 ≤, < 1.3 × ULN48 (0.94)18 (3.33)30 (1.11)0 (0)
1.3 ≤, < 1.6 × ULN8 (0.16)2 (0.37)6 (0.22)0 (0)
≥ 1.6 × ULN36 (0.7)2 (0.37)6 (0.22)28 (1.41)
Total ADR44/5,111 (0.86)4/415 (0.96)12/2,708 (0.44)28/1,988 (1.41)

약물이상반응 발생으로 인한 약제의 변경 또는 중단은 한림대학교동탄성심병원의 CDM 자료에서만 분석하였으며, 총 6명(1.19%)였다.

3. 일차 항결핵제 약물이상반응 발생의 위험인자

대상 환자수가 많은 서울대병원과 가톨릭성모병원 대상으로 다변량 로지스틱 회귀분석을 통해 각각의 항결핵제 부작용 발생에 대한 위험인자를 분석하였으며, 각각의 약물이상반응에 대해서 오즈비가 2 이상인 항목들을 표 5에 나열하였다. 동반질환으로 비전이성 고형암 및 혈액암은 두 병원 모두에서 백혈구 상승의 위험인자로 나타났다[odds ratio (OR): 3.28; 95%confidence interval (CI): 2.06-5.22 (서울대병원), OR 4.86; 95% CI: 1.74-13.05 (가톨릭성모병원)]. 헤파린[OR: 15.27; 95% CI: 4.16-58.10 (서울대병원), OR 35.5; 95% CI: 11.36-112.40 (가톨릭성모병원)]과 푸로세미드[OR: 4.02; 95% CI: 1.30-11.73 (서울대병원), OR 7.2; 95% CI: 2.44-19.90 (가톨릭성모병원)]의 사용은 두 병원 모두에서 헤모글로빈 감소의 위험인자였다. 더욱이 푸로세미드는 두 병원 모두에서 혈소판 감소[OR: 8.31; 95%CI: 3.26-20.01 (서울대병원), OR: 15.64; 95% CI: 5.97-44.27 (가톨릭성모병원)]와 크레아티닌 상승[OR: 53.70; 95% CI: 11.19-> 200 (서울대병원), OR: 9.68; 95% CI: 3.98-24.18 (가톨릭성모병원)]의 위험인자였다. 총빌리루빈 상승에 공통적으로 확인되는 위험인자는 없었고, AST 또는 ALT 상승과 관계된 공통적인 위험인자는 우루소데옥시콜산이었다[OR: 29.53; 95% CI: 15.20-59.00 (서울대병원), OR: 12.41; 95% CI: 7.35-21.02 (가톨릭성모병원)]. 남성은 여성에 비해 uric acid 상승에 공통적인 위험인자였다[OR: 2.55; 95% CI: 2.08-3.13 (서울대병원), OR: 3.53; 95% CI: 2.63-4.78 (가톨릭성모병원)].

Table 5 Risk factors of adverse drug reactions to first-line antituberculosis drugs

Adverse drug reactionsSNUHCMC


Risk factorsOdds ratio95% CIRisk factorsOdds ratio95% CI
LeukopeniaAcetaminophen2.03(1.26-3.25)AIDS35.75(1.57-> 200)
Glucocorticoid2.38(1.42-3.88)Connective tissue disease5.14(1.56-14.48)
Heparin2.65(1.04-6.14)Furosemide3.48(1.03-10.25)
Non-metastatic solid cancer, leukemia, lymphoma, multiple myeloma3.28(2.06-5.22)Non-metastatic solid cancer, leukemia, lymphoma, multiple myeloma4.86(1.74-13.05)
Ursodeoxycholic acid3.03(1.09-7.80)
AnemiaAcetaminophen4.18(2.53-6.80)Furosemide7.23(2.44-19.90)
Furosemide4.02(1.30-11.73)Heparin35.49(11.36-112.4)
Heparin15.27(4.16-58.10)Mild liver disease2.97(1.16-7.35)
Insulin3.86(1.44-9.94)
Male2.76(1.70-4.64)
Peripheral vascular disease4.48(1.33-12.77)
Piperacillin11.02(3.65-34.07)
Proton-pump inhibitor2.11(1.04-4.07)
Ursodeoxycholic acid3.96(1.29-10.30)
Thrombo-cytopeniaAcetaminophen2.31(1.11-4.77)Furosemide15.64(5.97-44.27)
Furosemide8.31(3.26-20.01)Heparin5.76(1.75-17.41)
Moderate or severe renal diseases3.31(1.13-8.40)Insulin7.46(2.66-20.14)
Non-metastatic solid cancer, leukemia, lymphoma, multiple myeloma4.11(1.90-9.29)
Trimethoprim6.18(1.09-25.80)
Vancomycin6.63(1.43-25.12)
Hyper-bilirubinemiaCerebrovascular disease4.58(1.07-17.06)Furosemide7.37(1.76-37.31)
Metastatic solid cancer9.72(1.89-39.51)Non-metastatic solid cancer, leukemia, lymphoma, multiple myeloma6.57(1.62-34.54)
Peripheral vascular disease11.68(1.49-60.79)Ursodeoxycholic acid5.24(1.25-22.85)
Proton-pump inhibitor5.96(1.47-22.18)Vancomycin9.08(1.01-60.15)
AST or ALT elevationConnective tissue disease5.26(2.05-11.95)Sulfonylurea5.24(1.97-12.57)
Furosemide2.67(1.13-5.81)Ursodeoxycholic acid12.41(7.35-21.02)
Ursodeoxycholic acid29.53(15.20-59.00)Vancomycin9.27(1.62-42.28)
Creatinine, increasedSex5.70(1.24-39.62)Furosemide9.68(3.98-24.18)
Furosemide53.70(11.19-> 200)Haloperidol15.23(2.17-104.26)
Tacrolimus33.02(1.87-> 200)Peripheral vascular disease7.26(2.18-21.93)
Vancomycin10.51(1.13-93.74)Moderate or severe renal3.63(1.23-9.85)
Dementia20.25(2.23-139.37)diseases
Hyper-uricemiaMale2.55(2.08-3.13)Male3.53(2.63-4.78)

SNUH, Seoul National University Hospital; CMC, The Catholic University of Korea Seoul St. Mary's Hospital; AIDS, Acquired immune deficiency syndrome.

CDM을 이용하여 일차 항결핵제를 처방받은 7,288명에서 혈액검사에서 발견할 수 있는 항결핵제 약물이상반응을 조사하였을 때, 가장 흔한 약물이상반응은 고요산혈증(43.18%)이었고, 그 다음으로 ALT 상승(4.44%)과 AST 상승(3.95%), 백혈구 감소(2.20%), 헤모글로빈 감소(1.50%), 혈소판 감소(1.15%), 크레아티닌 상승(0.86%), 총빌리루빈 증가(0.42%) 순이었다. 관절통을 통반하지 않는 고요산혈증의 경우 임상적으로 중요시 하지 않는 점을 고려한다면, 임상적으로 유의하게 검사 수치가 증가 또는 감소하는 경우는 5% 미만이었다. 따라서, 일차 항결핵제를 복용하는 동안 혈액검사로 확인한 임상적으로 유의한 약물이상반응의 발병율은 비교적 낮음을 확인할 수 있었다.

세계적으로 일차항결핵제 부작용의 유병율은 8-85% 정도로 연구마다 다양하게 보고하였다. 인구의 4분의 1이 결핵을 앓고 있는 인도에서는 2004년 Dhingra 등이 1,195명의 환자들을 대상으로 보고한 바에 의하면 일차항결핵제 약물이상반응의 발병율은 8.37%,12) 2006년 Taher 등이 1,490명을 대상으로 한 연구에서는 29%,13) 2015년 Athira 등이 511명을 대상으로 한 연구에서는 18.2%로 보고하였다.14) 또한, 2006년 터키에서 Gülbay 등이 1,149명을 대상으로 한 연구에서 일차항결핵제의 약물이상반응 발병율을 9%로 보고하였다.15) Farazi 등이 이란의 940명 환자들을 대상으로 한 연구에서는 일차항결핵제 약물이상반응 발병율을 minor 22.8%, major 5.8%로 보고하였다.8) 4,304명을 대상으로 한 중국에서는 17.33%에서 일차항결핵제 약물이상반응이 발생하였다고 보고하였다.7) 이러한 다양한 유병율은 1) 연구마다 약물이상반응 용어의 정의가 다르고, 2) 약물이상반응이 환자나 의사의 주관적인 판단인지 객관적인 임상 증상 또는 검사에 의한 판단인지에 따라 다르며, 3) 대상환자군의 기저질환의 유병률이 다르며, 4) 항결핵제의 구성이나 용량, 동시투여약제의 차이 등의 원인에 의한 것으로 풀이된다.4)

국내보고에서는 김 등이 6개월 단기 복합화학요법(2HERZ + 4HER)을 시행한 435명의 결핵환자를 대상으로 한 전향적 연구에서 52.6%에서 한 개 이상의 일차 항결핵제 약물이상반응이 발생하였다고 보고하였다.6) 위장관증상 19.3%, 피부이상반응 17.7%로 보고하였고, ALT/AST 상승 13.1%, 고요산혈증 12.6%, 말초혈액 혈구 이상 4.4%로 보고하였다. 이중에 중증 이상반응으로 약제를 중단한 경우는 9.7%로, 그 원인은 간염이 33.3%, 약물 알레르기 31.0%, 위장장애 19% 순이었다. CBC 이상이나 고요산혈증으로 약제 중단한 경우는 없었다. 65세 이상 결핵 초치료 환자 105명을 후향적으로 분석한 연구에서 일차 항결핵제의 약물이상반응 발병율은 57명(54%)였다.16) 피부이상반응 22%, 소화기증상 19%, 근관절통 9%, 시력장애 8%, 독성간염 4% 순이었다. 특히, 부작용이 심하여 한 가지 이상의 약제를 중단하거나 약제 변경을 시행한 경우는 전체 환자중에서 34명(32%)로, 피부점막 이상반응 9%, 소화기 장애 8%, 근관절통 6%, 시력장애 6%, 간기능 장애 4%, 발열 1%였다.

Yee 등이 430명을 대상으로 일차항결핵제의 심각한 부작용 발병율을 보고하였을 때, 10.7%였다.17) 브라질의 보건복지부(Ministry of Health)의 발표에 의하면 경증 부작용 발병율은 5-20%인 반면에 약제 중단이나 변경을 요할 정도의 심각한 부작용은 2-8%로 보고하였다.18) 이는 본 연구에서 임상적으로 유의하게 검사수치의 변화가 있는 경우를 약물이상반응으로 정의하고, 고요산혈증을 제외하였을 때 약 5% 미만의 발병율을 보인 것과 유사한 결과이다. 다만 본 연구에서는 혈액검사 수치의 변화만을 조사하였으므로, 직접적인 비교에는 제한점이 있다. 본 연구에서 한림대동탄성심병원에서 부작용이 발생한 환자에서 약제를 중단하거나 변경 투여한 경우는 총 6명으로 전체 환자의 1.19%로 매우 낮았다. 따라서, 결핵 환자의 치료 과정에서 약물이상반응으로 혈액 검사 이상이 나타나더라도 이로 인해 실제 임상에서 진료 경과가 변경되는 경우는 매우 적은 것으로 해석된다.

여러 연구들에서 간독성의 빈도는 2-39%로 보고되었는데,19)간독성의 정의를 단순 AST/ALT 상승인지 임상증상을 포함한 것인지에 따라 그 빈도가 다르다. Yee 등의 연구에서 임상적으로 심각한 간염은 3.2%였으며,17) 김 등의 연구에서도 약제 변경이나 중단을 초래한 간염은 3.2%였다.6) 간염을 초래한 일차 항결핵제중 약제별로는 PZA가 가장 높은 것으로 알려졌다.20)본 연구에서는 약제별 원인약물을 확인할 수 없었다.

한편, 본 연구에서 두 병원의 CDM 자료에서 항결핵제 약물이상반응의 위험인자를 분석하였을 때 백혈구 감소의 위험인자로 비전이성 암 또는 혈액암, 헤모글로빈 감소의 경우 헤파린, 푸로세미드, 혈소판감소의 푸로세미드, 간독성의 우루소데옥시콜산, 신독성의 푸로세미드, 고요산혈증의 남성은 임상적으로 그 의미가 있다고 할 수 있다. 그러나, 동시투여약물의 경우 직접적으로 항결핵제 부작용 발생의 위험을 증가시키는 것인지 또는 이러한 약물을 투여해야 하는 환자의 기저질환이 위험인자로 작용하는지는 분명하지 않다. 푸로세미드는 헤모글로빈 감소, 혈소판감소, 신독성의 공통된 위험인자로 나타났는데, 푸로세미드를 쓰는 만성콩팥병, 심부전, 고혈압 등의 기저질환에 의할 가능성이 있다. 또한, 우루소데옥시콜산은 AST/ALT의 상승 때 흔히 처방하는 치료약물로 본 연구에서 간질환 자체는 위험인자가 아닌 것으로 나타났지만 우루소데옥시콜산의 복용은 항결핵제 복용에 따른 AST/ALT 상승과 연관이 있는 것으로 나타나 임상의가 항결핵제에 의한 AST/ALT 상승을 고려하여 치료목적으로 처방하였을 가능성이 있다. 간독성의 위험인자로 기저질환으로 간질환이 있는 경우, 무분별한 약제 사용, 영양실조, 중증 결핵 등이 위험인자로 보고되었다.21,22) 국내에서도 김 등의 연구에서 간질환력이 있는 경우 항결핵제에 의한 간기능 검사 이상의 위험인자로 보고하였다.6)

본 연구는 다음과 같은 몇가지 제한점들이 있다. 첫째, 결핵치료가 4가지 약물을 동시에 투여하는 치료이다 보니, 부작용 발생의 개별적인 원인 약물을 확인할 수 없었다. 둘째, 약물 대사에서 중요한 역할을 하는 키와 체중에 대한 자료가 미흡하여 분석에 적용하지 못하였다. 셋째, 동시투여약물을 선정할 때 투여기간을 고려하지 못한 점이다. 넷째, CDM 자료 구축의 특성 상 각 병원의 자료를 통합하여 분석하는 것은 불가능 하였다. 통합 분석이 가능할 경우, 더 많은 연구대상자에서 안정적으로 위험인자 분석을 진행할 수 있다는 장점이 있지만 반대로 병원별로 환자의 연령, 질병 구성이 다른 경우에는 자칫 다른 결론을 도출할 우려도 있다. 다섯째, 결과값이 문자형으로 도출되는 검사는 CDM 구축에 제한이 있었으며, 경과기록지와 같은 경우 병원의 원자료에서 비정형자료의 형태를 가지므로 CDM으로 표준화하기에 어려움이 있었다. 따라서, 항결핵제의 흔한 부작용 중 현재 CDM으로 분석하기 어려운 피부 발진, 시신경염, 오심, 구토 등의 부작용에 대한 분석을 수행하지 못했다. 따라서, 향후 문자형 결과값을 가진 검사와 경과기록지를 CDM으로 전환하는 기술뿐만 아니라, 입력단계부터 CDM변환을 염두에 두고 입력하는 기술에 대한 연구가 필요할 것으로 생각하며, 이를 위해서는 국가 정책적인 차원에서의 지속적인 예산지원과 노력이 필요하다.

CDM 자료를 이용하여 일차 항결핵제의 혈액학적 부작용으로 간독성, 신독성, 고요산혈증, 혈소판 감소, 빈혈, 백혈구 감소 등의 유병률을 능동적으로 분석할 수 있었다. 아직까지 대단위 인구집단을 대상으로 한 국내 일차 항결핵제 약물이상반응의 발병율은 명확히 알려진 바가 없다. 따라서, 이러한 연구 결과는 국내 최초로 CDM 자료를 이용하여 일차 항결핵제의 약물이상반응의 발병율을 포괄적이고 능동적으로 조사하였다는 점에서 의의가 있다. 또한, 향후 CDM 자료가 경과기록지와 같은 텍스트 자료의 표준화에 대한 보완이 된다면, 일차 항결핵제 뿐만 아니라 다양한 의약품의 약물이상반응 분석에 도움이 될 것으로 생각한다.

이 연구는 2019년 한국의약품안전관리원의 연구비를 지원받아 수행되었습니다.

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Article

original article

Journal of Pharmacoepidemiology and Risk Management 2021; 13(2): 78-86

Published online September 30, 2021 https://doi.org/10.56142/2021.13.2.78

Copyright © Korean Society for Pharmacoepidemiology and Risk Management.

Surveillance of Adverse Drug Reactions to First-line Antituberculosis Drugs Using Common Data Model

Sun-ju Byeon1,2, Hang A Park3, Dong Yoon Kang4, In Young Choi5, Jeong-Hee Choi2,6

1Department of Pathology, 2Allergy and Clinical Immunology Research Center, 3Department of Emergency Medicine, Hallym University College of Medicine, Chuncheon, 4Drug Safety Monitoring Center, Seoul National University Hospital, Seoul, 5Department of Medical Informatics, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, 6Department of Internal Medicine, Hallym University College of Medicine, Chuncheon, Korea

Correspondence to:Jeong-Hee Choi, MD, PhD
Department of Pulmonology and Allergy, Hallym University Dongtan Sacred Heart Hospital, 7 Keunjaebong-gil, Hwaseong 18450, Korea
Tel: +82-31-8086-2928, Fax: +82-31-8086-2482
E-mail: mdqueen@hallym.or.kr

Received: August 20, 2021; Accepted: September 15, 2021

This is an Open-Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Objective: Tuberculosis (TB) remains a major health problem with high rates of mortality in Korea. Adverse drug reactions (ADRs) to anti-TB drugs negatively affect drug compliance, lead to poor prognosis, and augment socioeconomic costs. However, the prevalence and risk factors of ADR to anti-TB drugs have seldom been studied in a large population in Korea. We investigated the incidence and risk factors of ADRs to first-line anti-TB drugs by using an electronic health record (EHR)-based common data model (CDM) for ADRs. Methods: EHR-based CDM (Jan. 2013-Dec. 2017) from three university hospitals were used to obtain information about ADRs. The ‘index date’ was the first day that anti-TB medication was used. ADRs were defined as laboratory abnormalities (described in more detail in the main text) measured on +8−+90 days from the index date. Comorbidities and concomitant drugs were considered as confounding factors. Analyses with multinomial logistic regressions were performed using the R program. Results: A total of 7,288 patients were enrolled in the study. The incidence of ADR was 122/5,623 (2.20%) for leukopenia, 56/3,740 (1.50%) for anemia, 66/5,756 (1.15%) for thrombocytopenia, 21/4,948 (0.42%) for hyperbilirubinemia, 179/4,527 (3.95%) for high aspartate aminotransferase (AST), 201/4,527 (4.44%) for high aminotransferase (ALT), 1,184/2,742 (43.18%) for hyperuricemia and 44/5,111 (0.86%) for elevated Cr. The risk factors were different for each ADR. Conclusion: Laboratory abnormalities were common ADRs, and CDM is a useful tool for the active surveillance of ADRs to anti- TB drugs.

Keywords: Adverse drug reaction, Tuberculosis, Common data model

서 론

결핵은 우리나라를 비롯한 전 세계 지역에서 높은 발생률과 사망률을 기록하는 질병으로, 세계보건기구(WHO)의 발표에 따르면 2017년 전 세계적으로 약 천만 명의 결핵 신환자가 발생하며, HIV 비감염 환자에서 약 130만명, HIV 감염 환자의 약 30만명이 결핵으로 사망하는 것으로 추정하였다.1) 질병관리본부의 집계에 따르면 2018년 우리나라의 결핵환자 수는 인구 10만명당 5.9명, 결핵 신환자는 인구 10만명당 51.5명으로 OECD 회원국 중 결핵 발생률과 사망률이 가장 높은 것으로 알려졌다.2)

결핵을 완치하기 위해서는 여러 종류의 항결핵제를 최소 6개월 이상 규칙적으로 꾸준히 복용해야 한다. 항결핵제는 일반적으로 일차 항결핵제와 이차 항결핵제로 구분되는데, 항결핵효과가 우수하여 결핵의 초치료에 사용되는 약제를 일차 항결핵제라고 하며, 대표적인 일차 항결핵제에는 이소니아지드(iso-niazid, INH, H), 리팜핀(rifampin, RIF, R), 에탐부톨(etham-butol, EMB, E), 피라진아미드(pyrazinamide, PZA, Z)가 있다. 이에 비하여 항결핵 효과가 낮고 부작용이 많아 일차 항결핵제 내성이나 부작용으로 일차 항결핵제를 사용할 수 없을 경우에만 주로 사용되는 약제를 이차 항결핵제로 분류한다. 결핵의 표준치료로 초기 2개월간 HERZ를 투여하고 이후 4개월간 HR 또는 HER를 투여하는 6개월 단기 화학요법이 널리 쓰인다.3)

일차 항결핵제에 의한 약물이상반응은 비교적 흔한데, 보고마다 차이는 있지만 전체 치료 환자의 약 8-85% 정도에서 발생하는 것으로 보고되었다.4-8) 항결핵제의 가장 흔한 부작용은 위장관계 부작용으로, 오심, 구토, 복통 등이 흔히 알려져 있다. 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드는 간독성이 있는 것으로 알려져 있으며, 이소니아지드는 말초신경병증을 유발할 수 있고, 리팜핀은 구진성 여드름, 혈소판감소자반병 등을 유발할 수 있으며, 에탐부톨의 경우 시신경염으로 실명을 초래할 수 있어 주의를 요하며, 피라진아미드는 관절통, 고요산혈증, 광과민성 등과 관계있다.2-4) 한편, 항결핵제에 의한 과민반응도 상당수 보고되었으며, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), 스티븐스-존슨증후군(Stevens-Johnson syn-drome)과 같은 중증피부유해반응도 드물게 보고된 바 있다.9,10)

이러한 항결핵제에 의한 부작용은 환자 순응도를 떨어뜨리고, 심할 경우 치료의 중단 또는 약제 변경을 초래하며, 이환율과 사망률을 증가시킨다. 또한, 추가적인 입원, 외래방문, 검사로 사회경제적 비용을 증가시킨다. 그러나, 지금까지 항결핵제 부작용의 발생빈도에 대하여 국내 대단위 인구집단을 대상으로 한 연구는 거의 없는 실정이다.

최근 식품의약품안전처 산하 한국의약품안전관리원의 주도로 능동적 약물 감시를 위하여 전자건강기록(Electronic Health Record, EHR) 기반 공통데이터모델(Common Data Model, CDM)을 구축하였는데, 현재 한림대학교동탄성심병원을 포함하여 14개 병원에서 의약품부작용 분석을 위한 CDM 구축을 완료하였다. 따라서, 본 연구는 구축된 CDM을 이용하여 다양한 항결핵제 부작용 발생현황을 포괄적이며 능동적으로 조사하고, 코호트 내 환자-대조군 연구를 통해 항결핵제 사용 시 부작용 발생의 위험인자를 분석하고자 한다.

대상 및 방법

1. 병원자료 기반 공통데이터모델 구축

Medical record Observation and Assessment for drug safety (MOA)-CDM (이하 CDM)이란 식품의약품안전처 산하 한국의약품안전관리원에서 능동적 약물감시를 위해 의료기관별로 상이한 전자건강기록의 자료 구조와 용어 체계를 공통의 형식으로 변환하여 구축한 분산형 데이터베이스 시스템이다. 각 기관의 CDM database (DB)는 외부로 유출되지 않으며, 한가지 주제에 대하여 공통의 알고리즘으로 데이터를 분석하여 그 결과를 공유하게 된다. CDM에는 환자 정보, 방문 정보, 진단 정보, 관찰 정보, 처치 정보, 약물사용 정보, 검사 정보, 생체 징후 등의 8개의 테이블로 구성되어 있으며, 각 테이블에는 동일 환자의 정보를 확인할 수 있는 식별번호(person_id, visit_occur-rence_id 등)로 연결되어 있다. 환자의 정보는 익명화하여 수집하였다. 세부DB 현황은 다음과 같다. CDM 자료에서 약물을 나타내는 표준용어는 RxNorm, Anatomical Therapeutic Che-mical Classification System (ATC) 및 Electronic Data Interchange (EDI), 진단을 나타내는 표준용어는 KCD (Korean Standard Classification of Diseases) 7판, 검사 종류를 나타내는 표준용어는 Logical Observation Identifiers Names and Codes (LOINC)이며 처치는 EDI코드를 이용하여 나타내었다.

2. 연구설계

본 연구는 CDM이 구축되어 능동적약물감시네트워크에 참여하는 병원 중 3개병원: 한림대학교동탄성심병원, 서울대학교병원, 서울성모병원의 전자건강기록을 분석하였다.

해당 의료기관에서 결핵으로 진단을 받고 일차 항결핵제를 처방받은 환자들을 대상으로 항결핵제 치료 환자 코호트를 구축 후 항결핵제 부작용의 발생률을 조사하였으며 코호트내 환자-대조군 연구(nested case-control study) 설계를 이용하여 항결핵제 부작용 발생의 위험인자를 분석하였다. 항결핵제 복용 전 혈액검사가 정상이었다가 복용 이후 수치의 이상 변화를 일으킨 결핵환자들을 환자군, 혈액 검사가 정상인 결핵환자들을 대조군으로 하였다.

3. 연구대상

CDM 자료 기간 동안 1) 폐결핵, 흉곽내림프절 결핵, 후두, 기관 및 기관지의 결핵, 결핵성 흉막염 및 기타 호흡기 결핵(A15.X-16.X), 결핵성 말초림프절병증(A18.2), 결핵성 복막염(A18.30), 결핵성 장염(A18.31), 좁쌀결핵(A19.X)으로 진단을 받은 후(표 1), 2) 일차 항결핵제 중 INH와 RIF을 선정일(index date)로부터 최소 28일 이상 누적 처방 받은 환자들 중, 3) 선정일을 기준으로 90일−+7일 사이에 측정된 첫 혈액검사를 기준 혈액검사(이하 참고치)로 했을때, 참고치가 정상이며, 4) 약물 복용 기간(선정일 +8−+90일 사이)에 혈액 검사 결과 값이 있는 사람들을 대상으로 코호트를 구축하였다. 대상 환자들에서 INH와 RIF을 처음으로 처방받은 날짜를 선정일로 정의하였다(그림 1).

Table 1 . ICD codes for diseases of the study subjects.

VariablesICD-10
Tuberculosis of lungA1500-1501, A1510-1511, A1520-1521, A1530-1531, A1570-1571, A1590-1591, A1600-1601, A1610-A1611, A1620-1621, A1670-1671, A1690-1691
Tuberculosis of lymph nodesA1540-1541, A1630-A1631
Tuberculosis of larynx, trachea and bronchusA1550-1551, A1641
Tuberculosis of pleuraA1560-A1561, A1650-1651
Other respiratory tuberculosisA1580-1581, A1680-1681
Tuberculosis peripheral lymphadenopathyA182
Tuberculosis peritonitis A1830 Tuberculous enteritisA1831
Miliary tuberculosisA190-192, A198-199

ICD, International classification of diseases..



Figure 1. Schematic diagram of the study.

결핵이 아니거나 병원을 옮기는 등의 이유로 항결핵제 투약이 조기 중단되는 경우를 제외하기 위하여 INH와 RIF을 선정일로부터 최소 28일 이상 연속으로 처방을 받은 환자들만 추출하였다. 또한, CDM 자료 기간 이전부터 투약을 시작한 환자들을 제외하기 위하여 결핵의 통상 치료 기간인 6개월을 휴약기간(washout period)으로 정하였다. 자료 기간의 첫 6개월간 INH와 RIF을 투약한 기록이 있는 환자들을 배제하였으며, 자료 기간 마지막 6개월에 INH와 RIF을 투여하기 시작한 환자들을 배제하였다. 폐외결핵 중 빈도수가 낮은 피부, 골관절 등의 결핵 환자는 제외하였으며, 선정일 전 90일부터 선정일 이후 7일 사이에 시행한 기본 혈액 검사 결과가 없거나 정상 범위를 벗어나 있는 환자와 선정일 이후 8일에서 90일 사이에 추가 혈액검사 결과가 없는 환자도 제외하였다.

항결핵제 부작용이 발생한 환자 중에서 기존의 항결핵제를 중단하거나 변경 투여한 경우는, INH와 RIF의 누적 처방일수가 모두 90일 이내이면서, 선정일 이후에 이차 항결핵제인 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone), 사이클로세린(cycloserine), 혹은 아미노글리코시드(aminoglycoside) 중 한 개 이상을 하루 이상 처방된 환자로 정의하였다.

4. 일차 항결핵제 이상반응의 정의

본 연구에서는 혈액검사에서 발견이 가능한 부작용으로, 일반 혈액 검사(complete blood count, CBC) 이상, 간독성, 신독성, 고요산혈증을 항결핵제 이상반응으로 조사하였으며, 각각의 항목별 검사 종류와 부작용의 정의는 표 2에 기술하였다. CBC 이상으로 white blood cell (WBC), hemoglobin, platelet 수치를 조사하였으며, 간독성으로 aspartate transaminase (AST), ala-nine transaminase (ALT), total bilirubin, 신독성으로 crea-tinine, 고요산혈증으로 uric acid 수치를 분석하였다.

Table 2 . Definition of adverse drug reactions to antituberculosis drugs.

ADRProcedureDefinition for ADRs
HematologyWhite blood cell< 3,000/μL
Platelet< 100 × 103/μL
Hemoglobin> 2 g/dL decrease from baseline
HepatotoxicityTotal bilirubin≥ 3 times ULN
AST≥ 3 times ULN
ALT≥ 3 times ULN
NephrotoxicityCreatinine≥ 1.3 times ULN
HyperuricemiaUric acid≥ 1.3 times ULN

ADR, Adverse drug reactions; AST, aspartate transaminase; ALT, alanine transaminase; ULN, upper limit of normal..



선정일 기준으로 +8일-+90일 이내에 측정된 혈액 검사수치가 비정상으로 증가 또는 감소한 경우 항결핵제 약물이상반응으로 판정하고, 이러한 결핵 환자들을 환자군으로 분류하였다. 해당 기간의 혈액 검사에서 정상값으로 측정되는 경우 대조군으로 분류하였다.

5. 일차 항결핵제 약물이상반응의 위험인자 분석

혈액학적 부작용에 영향을 미칠 수 있는 성별, 연령과 같은 인구학적 특성, 질환력, 약물사용력을 교란변수로 고려하였다. 기저질환으로 심근경색증, 울혈성 심부전, 말초혈관질환, 뇌혈관질환, 치매, 만성 폐질환, 결합조직질환, 소화성 궤양, 경증의 간질환, 합병증을 동반하지 않은 당뇨병, 합병증을 동반한 당뇨병, 마비, 신장병, 비전이성 고형암이나 혈액암, 간질환, 전이성 고형암, AIDS을 포함하였다. 기저질환의 추출을 위해 찰슨동반질환지수(Charlson Comorbidities Index)를 적용하였다.11) 동시 투여약물로 아세트아미노펜(acetaminophen), 아스피린(aspirin), 푸로 세미드(furosemide), 글루코코르티코이드(glucocorticoid), 할로페리돌(haloperidol), 헤파린(heparin), 우루소데옥시콜산(Ursode-oxycholic acid), 이부프로펜(ibuprofen), 인슐린(insulin), 나프록센(naproxen), 피페라실린(piperacillin), 프로톤펌프억제제(proton pump inhibitor), 라니티딘(ranitidine), 심바스타틴(simvastatin), 설포닐유레아(sulfonylurea), 타크로리무스(tacrolimus), 티아지드(thiazide), 트리메토프림(trimethoprim), 반코마이신(vanco-mycin), 와파린(warfarin)을 포함하였다.

6. 통계분석

추출된 정보 취합 및 분석은 R (version 3.6.1)을 이용하였으며, PostgreSQL로 구성된 CDM DB에서 환자 목록 및 분석 정보 추출을 위하여 RPostgreSQL 패키지를 이용하였다. 부작용 발생군(환자군)과 발생하지 않은 군(대조군)을 나누어 항결핵제 부작용의 위험인자를 확인하기 위하여 성별, 연령 등 인구학적 변수와 기저질환, 동시 투여 약물을 보정한 다변량 로지스틱 회귀분석을 수행하였다. 위험 인자 예측을 최적화하기 위하여 Akaike’s an information criterion에 기반한 모델 최적화를 수행하였다. p값이 0.05 미만인 경우를 통계적 유의성이 있다고 판정하였다.

결 과

1. 연구대상자의 특성

총 대상환자수는 7,288명으로 동탄성심병원 506명, 서울대병원 4,388명, 가톨릭성모병원 2,394명을 각각의 기관에서 분석하였다. 각 기관과 전체 대상환자들의 임상적 특성은 표 3에 요약하였다. 전체적으로는 남자가 3,906명(53.59%)이었고, 연령별로 20세 미만이 263명(3.61%), 20-59세 4,373명(60.0%), 60세 이상 2,652명(36.39%)였다. 결핵성 흉막염을 포함한 폐결핵이 82.75%를 차지했다. 흔한 동반질환은 비전이성 고형암이나 혈액암(22.46%), 만성 폐질환(19.69%), 합병증을 동반하지 않은 당뇨병(14.87%), 경증 간질환(10.14%), 소화성 궤양(7.70%) 등의 순이었다. 동시투여약물로는 아세트아미노펜(20.69%), 프로톤펌프억제제(14.13%), 경구 글루코코르티코이드(8.07%), 우루소데옥시콜산(6.92%), 푸로세미드(6.81%) 등의 순이었다.

Table 3 . Baseline characteristics of the study subjects.

VariablesTotalHUDTHSNUHCMC
Number of subjects7,2885064,3882,394
Age (years)
0-935 (0.48)1 (0.20)15 (0.34)19 (0.79)
10-19228 (3.13)24 (4.74)118 (2.69)86 (3.59)
20-291,088 (14.93)85 (16.8)567 (12.92)436 (18.21)
30-391,027 (14.09)102 (20.16)550 (12.53)375 (15.66)
40-491,001 (17.25)98 (19.37)606 (13.81)297 (12.41)
50-591,257 (17.25)63 (12.45)812 (18.51)382 (15.96)
60-691,147 (15.74)45 (8.89)778 (17.73)324 (13.53)
70-791,092 (14.98)55 (10.87)722 (16.45)315 (13.16)
≥ 80413 (5.67)33 (6.52)220 (5.01)160 (6.68)
Sex (male)3,906 (53.59)286 (56.52)2,334 (53.19)1,286 (53.72)
Site of tuberculosis
Pulmonary Tbc6,031 (82.75)452 (89.33)3,522 (80.26)2,057 (85.92)
Extrapulmonary Tbc1,257 (17.25)54 (10.67)866 (19.74)337 (14.08)
Co-morbidity*
Myocardial infarction89 (1.22)2 (0.4)47 (1.07)40 (1.67)
Congestive heart failure213 (2.92)18 (3.56)112 (2.55)83 (3.47)
Peripheral vascular disease199 (2.73)7 (1.38)96 (2.19)96 (4.01)
Cerebrovascular disease553 (7.59)20 (3.95)370 (8.43)163 (6.81)
Dementia190 (2.61)12 (2.37)107 (2.44)71 (2.97)
Chronic pulmonary disease1,435 (19.69)71 (14.03)561 (12.78)803 (33.54)
Connective tissue disease235 (3.22)4 (0.79)83 (1.89)148 (6.18)
Peptic ulcer561 (7.70)26 (5.14)158 (3.6)377 (15.75)
Mild liver diseases739 (10.14)18 (3.56)381 (8.68)340 (14.2)
Uncomplicated diabetes1,084 (14.87)68 (13.44)649 (14.79)367 (15.33)
Diabetes with complication371 (5.09)21 (4.15)232 (5.29)118 (4.93)
Hemiplegia23 (0.32)0 (0)11 (0.25)12 (0.5)
Moderate or severe renal disease545 (7.48)20 (3.95)297 (6.77)228 (9.52)
Non-metastatic solid cancer, leukemia, lymphoma,1,637 (22.46)28 (5.53)1,169 (26.64)440 (18.38)
multiple myeloma
Moderate or severe liver disease33 (0.45)1 (0.2)21 (0.48)11 (0.46)
Metastatic solid cancer248 (3.40)3 (0.59)184 (4.19)61 (2.55)
AIDS34 (0.47)1 (0.2)21 (0.48)12 (0.5)
Concomitant drug
Acetaminophen1,508 (20.69)101 (19.96)875 (19.94)532 (22.22)
Aspirin471 (6.46)22 (4.35)292 (6.65)157 (6.56)
Furosemide496 (6.81)28 (5.53)226 (5.15)242 (10.11)
Oral glucocorticoid588 (8.07)2 (0.4)577 (13.15)9 (0.38)
Haloperidol53 (0.73)4 (0.79)31 (0.71)18 (0.75)
Heparin219 (3.00)28 (5.53)100 (2.28)91 (3.8)
Ursodeoxycholic acid504 (6.92)27 (5.34)154 (3.51)323 (13.49)
NSAIDs333 (4.57)25 (4.94)181 (4.12)127 (5.3)
Insulin348 (4.77)24 (4.74)169 (3.85)155 (6.47)
Piperacillin324 (4.45)34 (6.72)177 (4.03)113 (4.72)
Proton pump inhibitor1,030 (14.13)98 (19.37)469 (10.69)463 (19.34)
Simvastatin87 (1.19)3 (0.59)54 (1.23)30 (1.25)
Sulfonylurea344 (4.72)31 (6.13)212 (4.83)101 (4.22)
Tacrolimus55 (0.75)0 (0)43 (0.98)12 (0.5)
Thiazide143 (1.96)11 (2.17)72 (1.64)60 (2.51)
Trimethoprim105 (1.44)2 (0.4)69 (1.57)34 (1.42)
Vancomycin93 (1.28)9 (1.78)57 (1.3)27 (1.13)
Warfarin80 (1.10)7 (1.38)48 (1.09)25 (1.04)

Numbers and percentages are presented. HUDTH, Hallym University Dongtan Sacred Heart Hospital; SNUH, Seoul National University Hospital; CMC, The Catholic University of Korea Seoul St. Mary's Hospital; Tbc, tuberculosis; AIDS, Acquired immunodeficiency syndrome; NSAIDs, Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. *Co-morbidities were classified according to Charlson Comorbidity Index..



2. 일차 항결핵제 약물이상반응의 발병율

전체 및 기관별 대상환자의 일차 항결핵제의 약물이상반응 발병율은 표 4에 요약하였다. 검사값을 등급화하여 발병율을 모두 기술하였다. 전체 환자 중 백혈구가 감소(< 4,000/uL)한 환자는 852명(15.12%), 3000개 이하로 백혈구가 감소한 환자는 122명(2.16%)이었다. 헤모글로빈이 감소(남< 13 g/dL, 여< 12 g/dL)한 환자는 404명(10.77%), 정상 기준보다 2 g/dL 이상 감소한 환자는 56명(1.49%)이었다. 혈소판이 감소(< 150,000/uL)한 환자는 618명(10.71%), 100,000/uL 이하로 떨어진 경우는 전체적으로 66명(1.15%)이었다. 총빌리루빈은 426명(8.59%)에서 상승했으며, 정상 상한치의 3배 이상 상승한 환자는 21명(0.42%)였다. AST 상승은 1,033명(22.79%), 정상상한치의 3배 이상 상승한 경우는 179명(3.95%), ALT 상승은 926명(20.42%), 정상상한치의 3배 이상 상승한 경우는 201명(4.44%)으로 나타났다. 고요산혈증의 경우 1,894명(67.53%), 정상상한치의 1.3배 이상 상승은 1,184명(43.18%)에서 발생하였다. 크레아티닌 상승은 92명(1.80%), 정상상한치의 1.3배 이상 상승은 44명(0.86%)에서 발생했다.

Table 4 . Incidence of laboratory abnormalities after first-line antituberculosis drug treatment.

VariablesTotalHUDTHSNUHCMC
WBC (/uL)3,000 ≤, < 4,000730 (12.95)74 (13.68)476 (14.48)180 (9.38)
2,000 ≤, < 3,000104 (1.85)7 (1.29)80 (2.43)17 (0.89)
1,000 ≤, < 2,00014 (0.25)1 (0.18)8 (0.24)5 (0.26)
< 1,0004 (0.07)0 (0)3 (0.09)1 (0.05)
Total ADR122/5,623 (2.20)8/418 (1.91)91/3,287 (2.77)23/1,918 (1.20)
Fall of hemoglobin (g/dL)≤ Δ2404 (10.77)24 (4.44)283 (12.76)97 (7.66)
Δ4 ≤, < Δ244 (1.17)5 (0.92)27 (1.22)12 (0.95)
> Δ412 (0.32)1 (0.18)9 (0.41)2 (0.16)
Total ADR56/3,740 (1.50)6/256 (2.34)36/2,218 (1.62)14/1,266 (1.11)
Platelet (×103/uL)100 ≤, < 150552 (9.57)25 (4.62)343 (9.92)184 (9.82)
50 ≤, < 10054 (0.94)4 (0.74)30 (0.87)20 (1.07)
< 5012 (0.21)0 (0)7 (0.2)5 (0.27)
Total ADR66/5,756 (1.15)4/427 (0.94)37/3,456 (1.07)25/1,873 (1.33)
Total bilirubin (mg/dL)1.0 ≤, < 3.0 × ULN405 (8.17)11 (2.03)342 (12.82)52 (2.86)
3.0 ≤, < 5.0 × ULN13 (0.26)1 (0.18)5 (0.19)7 (0.38)
≥ 5.0 × ULN8 (0.16)0 (0)6 (0.22)2 (0.11)
Total ADR21/4,948 (0.42)12/462 (2.60)11/2,668 (0.41)9/1,818 (0.50)
AST (IU/L)1.0 ≤, < 3.0 × ULN854 (18.84)86 (15.9)476 (19.48)292 (17.14)
3.0 ≤, < 5.0 × ULN90 (1.99)7 (1.29)55 (2.25)28 (1.64)
≥ 5.0 × ULN89 (1.96)8 (1.48)46 (1.88)35 (2.05)
Total ADR179/4,527 (3.95)15/379 (3.95)101/2,444 (4.13)63/1,704 (3.70)
ALT (IU/L)1.0 ≤, < 3.0 × ULN725 (15.98)58 (10.72)424 (17.33)243 (14.26)
3.0 ≤, < 5.0 × ULN96 (2.12)10 (1.85)60 (2.45)26 (1.53)
≥ 5.0 × ULN105 (2.31)7 (1.29)65 (2.66)33 (1.94)
Total ADR201/4,527 (4.44)17/379 (4.49)125/2,445 (5.11)59/1,703 (3.46)
Uric acid (mg/dL)1.0 ≤, < 1.3 × ULN710 (24.35)28 (5.18)446 (25.47)236 (26.79)
1.3 ≤, < 1.6 × ULN688 (23.59)33 (6.1)465 (26.56)190 (21.57)
≥ 1.6 × ULN496 (17.01)18 (3.33)330 (18.85)148 (16.8)
Total ADR1,184/2,742 (43.18)51/110 (46.36)795/1,751 (45.40)338/881 (38.37)
Creatinine (mg/dL)1.0 ≤, < 1.3 × ULN48 (0.94)18 (3.33)30 (1.11)0 (0)
1.3 ≤, < 1.6 × ULN8 (0.16)2 (0.37)6 (0.22)0 (0)
≥ 1.6 × ULN36 (0.7)2 (0.37)6 (0.22)28 (1.41)
Total ADR44/5,111 (0.86)4/415 (0.96)12/2,708 (0.44)28/1,988 (1.41)


약물이상반응 발생으로 인한 약제의 변경 또는 중단은 한림대학교동탄성심병원의 CDM 자료에서만 분석하였으며, 총 6명(1.19%)였다.

3. 일차 항결핵제 약물이상반응 발생의 위험인자

대상 환자수가 많은 서울대병원과 가톨릭성모병원 대상으로 다변량 로지스틱 회귀분석을 통해 각각의 항결핵제 부작용 발생에 대한 위험인자를 분석하였으며, 각각의 약물이상반응에 대해서 오즈비가 2 이상인 항목들을 표 5에 나열하였다. 동반질환으로 비전이성 고형암 및 혈액암은 두 병원 모두에서 백혈구 상승의 위험인자로 나타났다[odds ratio (OR): 3.28; 95%confidence interval (CI): 2.06-5.22 (서울대병원), OR 4.86; 95% CI: 1.74-13.05 (가톨릭성모병원)]. 헤파린[OR: 15.27; 95% CI: 4.16-58.10 (서울대병원), OR 35.5; 95% CI: 11.36-112.40 (가톨릭성모병원)]과 푸로세미드[OR: 4.02; 95% CI: 1.30-11.73 (서울대병원), OR 7.2; 95% CI: 2.44-19.90 (가톨릭성모병원)]의 사용은 두 병원 모두에서 헤모글로빈 감소의 위험인자였다. 더욱이 푸로세미드는 두 병원 모두에서 혈소판 감소[OR: 8.31; 95%CI: 3.26-20.01 (서울대병원), OR: 15.64; 95% CI: 5.97-44.27 (가톨릭성모병원)]와 크레아티닌 상승[OR: 53.70; 95% CI: 11.19-> 200 (서울대병원), OR: 9.68; 95% CI: 3.98-24.18 (가톨릭성모병원)]의 위험인자였다. 총빌리루빈 상승에 공통적으로 확인되는 위험인자는 없었고, AST 또는 ALT 상승과 관계된 공통적인 위험인자는 우루소데옥시콜산이었다[OR: 29.53; 95% CI: 15.20-59.00 (서울대병원), OR: 12.41; 95% CI: 7.35-21.02 (가톨릭성모병원)]. 남성은 여성에 비해 uric acid 상승에 공통적인 위험인자였다[OR: 2.55; 95% CI: 2.08-3.13 (서울대병원), OR: 3.53; 95% CI: 2.63-4.78 (가톨릭성모병원)].

Table 5 . Risk factors of adverse drug reactions to first-line antituberculosis drugs.

Adverse drug reactionsSNUHCMC


Risk factorsOdds ratio95% CIRisk factorsOdds ratio95% CI
LeukopeniaAcetaminophen2.03(1.26-3.25)AIDS35.75(1.57-> 200)
Glucocorticoid2.38(1.42-3.88)Connective tissue disease5.14(1.56-14.48)
Heparin2.65(1.04-6.14)Furosemide3.48(1.03-10.25)
Non-metastatic solid cancer, leukemia, lymphoma, multiple myeloma3.28(2.06-5.22)Non-metastatic solid cancer, leukemia, lymphoma, multiple myeloma4.86(1.74-13.05)
Ursodeoxycholic acid3.03(1.09-7.80)
AnemiaAcetaminophen4.18(2.53-6.80)Furosemide7.23(2.44-19.90)
Furosemide4.02(1.30-11.73)Heparin35.49(11.36-112.4)
Heparin15.27(4.16-58.10)Mild liver disease2.97(1.16-7.35)
Insulin3.86(1.44-9.94)
Male2.76(1.70-4.64)
Peripheral vascular disease4.48(1.33-12.77)
Piperacillin11.02(3.65-34.07)
Proton-pump inhibitor2.11(1.04-4.07)
Ursodeoxycholic acid3.96(1.29-10.30)
Thrombo-cytopeniaAcetaminophen2.31(1.11-4.77)Furosemide15.64(5.97-44.27)
Furosemide8.31(3.26-20.01)Heparin5.76(1.75-17.41)
Moderate or severe renal diseases3.31(1.13-8.40)Insulin7.46(2.66-20.14)
Non-metastatic solid cancer, leukemia, lymphoma, multiple myeloma4.11(1.90-9.29)
Trimethoprim6.18(1.09-25.80)
Vancomycin6.63(1.43-25.12)
Hyper-bilirubinemiaCerebrovascular disease4.58(1.07-17.06)Furosemide7.37(1.76-37.31)
Metastatic solid cancer9.72(1.89-39.51)Non-metastatic solid cancer, leukemia, lymphoma, multiple myeloma6.57(1.62-34.54)
Peripheral vascular disease11.68(1.49-60.79)Ursodeoxycholic acid5.24(1.25-22.85)
Proton-pump inhibitor5.96(1.47-22.18)Vancomycin9.08(1.01-60.15)
AST or ALT elevationConnective tissue disease5.26(2.05-11.95)Sulfonylurea5.24(1.97-12.57)
Furosemide2.67(1.13-5.81)Ursodeoxycholic acid12.41(7.35-21.02)
Ursodeoxycholic acid29.53(15.20-59.00)Vancomycin9.27(1.62-42.28)
Creatinine, increasedSex5.70(1.24-39.62)Furosemide9.68(3.98-24.18)
Furosemide53.70(11.19-> 200)Haloperidol15.23(2.17-104.26)
Tacrolimus33.02(1.87-> 200)Peripheral vascular disease7.26(2.18-21.93)
Vancomycin10.51(1.13-93.74)Moderate or severe renal3.63(1.23-9.85)
Dementia20.25(2.23-139.37)diseases
Hyper-uricemiaMale2.55(2.08-3.13)Male3.53(2.63-4.78)

SNUH, Seoul National University Hospital; CMC, The Catholic University of Korea Seoul St. Mary's Hospital; AIDS, Acquired immune deficiency syndrome..


고 찰

CDM을 이용하여 일차 항결핵제를 처방받은 7,288명에서 혈액검사에서 발견할 수 있는 항결핵제 약물이상반응을 조사하였을 때, 가장 흔한 약물이상반응은 고요산혈증(43.18%)이었고, 그 다음으로 ALT 상승(4.44%)과 AST 상승(3.95%), 백혈구 감소(2.20%), 헤모글로빈 감소(1.50%), 혈소판 감소(1.15%), 크레아티닌 상승(0.86%), 총빌리루빈 증가(0.42%) 순이었다. 관절통을 통반하지 않는 고요산혈증의 경우 임상적으로 중요시 하지 않는 점을 고려한다면, 임상적으로 유의하게 검사 수치가 증가 또는 감소하는 경우는 5% 미만이었다. 따라서, 일차 항결핵제를 복용하는 동안 혈액검사로 확인한 임상적으로 유의한 약물이상반응의 발병율은 비교적 낮음을 확인할 수 있었다.

세계적으로 일차항결핵제 부작용의 유병율은 8-85% 정도로 연구마다 다양하게 보고하였다. 인구의 4분의 1이 결핵을 앓고 있는 인도에서는 2004년 Dhingra 등이 1,195명의 환자들을 대상으로 보고한 바에 의하면 일차항결핵제 약물이상반응의 발병율은 8.37%,12) 2006년 Taher 등이 1,490명을 대상으로 한 연구에서는 29%,13) 2015년 Athira 등이 511명을 대상으로 한 연구에서는 18.2%로 보고하였다.14) 또한, 2006년 터키에서 Gülbay 등이 1,149명을 대상으로 한 연구에서 일차항결핵제의 약물이상반응 발병율을 9%로 보고하였다.15) Farazi 등이 이란의 940명 환자들을 대상으로 한 연구에서는 일차항결핵제 약물이상반응 발병율을 minor 22.8%, major 5.8%로 보고하였다.8) 4,304명을 대상으로 한 중국에서는 17.33%에서 일차항결핵제 약물이상반응이 발생하였다고 보고하였다.7) 이러한 다양한 유병율은 1) 연구마다 약물이상반응 용어의 정의가 다르고, 2) 약물이상반응이 환자나 의사의 주관적인 판단인지 객관적인 임상 증상 또는 검사에 의한 판단인지에 따라 다르며, 3) 대상환자군의 기저질환의 유병률이 다르며, 4) 항결핵제의 구성이나 용량, 동시투여약제의 차이 등의 원인에 의한 것으로 풀이된다.4)

국내보고에서는 김 등이 6개월 단기 복합화학요법(2HERZ + 4HER)을 시행한 435명의 결핵환자를 대상으로 한 전향적 연구에서 52.6%에서 한 개 이상의 일차 항결핵제 약물이상반응이 발생하였다고 보고하였다.6) 위장관증상 19.3%, 피부이상반응 17.7%로 보고하였고, ALT/AST 상승 13.1%, 고요산혈증 12.6%, 말초혈액 혈구 이상 4.4%로 보고하였다. 이중에 중증 이상반응으로 약제를 중단한 경우는 9.7%로, 그 원인은 간염이 33.3%, 약물 알레르기 31.0%, 위장장애 19% 순이었다. CBC 이상이나 고요산혈증으로 약제 중단한 경우는 없었다. 65세 이상 결핵 초치료 환자 105명을 후향적으로 분석한 연구에서 일차 항결핵제의 약물이상반응 발병율은 57명(54%)였다.16) 피부이상반응 22%, 소화기증상 19%, 근관절통 9%, 시력장애 8%, 독성간염 4% 순이었다. 특히, 부작용이 심하여 한 가지 이상의 약제를 중단하거나 약제 변경을 시행한 경우는 전체 환자중에서 34명(32%)로, 피부점막 이상반응 9%, 소화기 장애 8%, 근관절통 6%, 시력장애 6%, 간기능 장애 4%, 발열 1%였다.

Yee 등이 430명을 대상으로 일차항결핵제의 심각한 부작용 발병율을 보고하였을 때, 10.7%였다.17) 브라질의 보건복지부(Ministry of Health)의 발표에 의하면 경증 부작용 발병율은 5-20%인 반면에 약제 중단이나 변경을 요할 정도의 심각한 부작용은 2-8%로 보고하였다.18) 이는 본 연구에서 임상적으로 유의하게 검사수치의 변화가 있는 경우를 약물이상반응으로 정의하고, 고요산혈증을 제외하였을 때 약 5% 미만의 발병율을 보인 것과 유사한 결과이다. 다만 본 연구에서는 혈액검사 수치의 변화만을 조사하였으므로, 직접적인 비교에는 제한점이 있다. 본 연구에서 한림대동탄성심병원에서 부작용이 발생한 환자에서 약제를 중단하거나 변경 투여한 경우는 총 6명으로 전체 환자의 1.19%로 매우 낮았다. 따라서, 결핵 환자의 치료 과정에서 약물이상반응으로 혈액 검사 이상이 나타나더라도 이로 인해 실제 임상에서 진료 경과가 변경되는 경우는 매우 적은 것으로 해석된다.

여러 연구들에서 간독성의 빈도는 2-39%로 보고되었는데,19)간독성의 정의를 단순 AST/ALT 상승인지 임상증상을 포함한 것인지에 따라 그 빈도가 다르다. Yee 등의 연구에서 임상적으로 심각한 간염은 3.2%였으며,17) 김 등의 연구에서도 약제 변경이나 중단을 초래한 간염은 3.2%였다.6) 간염을 초래한 일차 항결핵제중 약제별로는 PZA가 가장 높은 것으로 알려졌다.20)본 연구에서는 약제별 원인약물을 확인할 수 없었다.

한편, 본 연구에서 두 병원의 CDM 자료에서 항결핵제 약물이상반응의 위험인자를 분석하였을 때 백혈구 감소의 위험인자로 비전이성 암 또는 혈액암, 헤모글로빈 감소의 경우 헤파린, 푸로세미드, 혈소판감소의 푸로세미드, 간독성의 우루소데옥시콜산, 신독성의 푸로세미드, 고요산혈증의 남성은 임상적으로 그 의미가 있다고 할 수 있다. 그러나, 동시투여약물의 경우 직접적으로 항결핵제 부작용 발생의 위험을 증가시키는 것인지 또는 이러한 약물을 투여해야 하는 환자의 기저질환이 위험인자로 작용하는지는 분명하지 않다. 푸로세미드는 헤모글로빈 감소, 혈소판감소, 신독성의 공통된 위험인자로 나타났는데, 푸로세미드를 쓰는 만성콩팥병, 심부전, 고혈압 등의 기저질환에 의할 가능성이 있다. 또한, 우루소데옥시콜산은 AST/ALT의 상승 때 흔히 처방하는 치료약물로 본 연구에서 간질환 자체는 위험인자가 아닌 것으로 나타났지만 우루소데옥시콜산의 복용은 항결핵제 복용에 따른 AST/ALT 상승과 연관이 있는 것으로 나타나 임상의가 항결핵제에 의한 AST/ALT 상승을 고려하여 치료목적으로 처방하였을 가능성이 있다. 간독성의 위험인자로 기저질환으로 간질환이 있는 경우, 무분별한 약제 사용, 영양실조, 중증 결핵 등이 위험인자로 보고되었다.21,22) 국내에서도 김 등의 연구에서 간질환력이 있는 경우 항결핵제에 의한 간기능 검사 이상의 위험인자로 보고하였다.6)

본 연구는 다음과 같은 몇가지 제한점들이 있다. 첫째, 결핵치료가 4가지 약물을 동시에 투여하는 치료이다 보니, 부작용 발생의 개별적인 원인 약물을 확인할 수 없었다. 둘째, 약물 대사에서 중요한 역할을 하는 키와 체중에 대한 자료가 미흡하여 분석에 적용하지 못하였다. 셋째, 동시투여약물을 선정할 때 투여기간을 고려하지 못한 점이다. 넷째, CDM 자료 구축의 특성 상 각 병원의 자료를 통합하여 분석하는 것은 불가능 하였다. 통합 분석이 가능할 경우, 더 많은 연구대상자에서 안정적으로 위험인자 분석을 진행할 수 있다는 장점이 있지만 반대로 병원별로 환자의 연령, 질병 구성이 다른 경우에는 자칫 다른 결론을 도출할 우려도 있다. 다섯째, 결과값이 문자형으로 도출되는 검사는 CDM 구축에 제한이 있었으며, 경과기록지와 같은 경우 병원의 원자료에서 비정형자료의 형태를 가지므로 CDM으로 표준화하기에 어려움이 있었다. 따라서, 항결핵제의 흔한 부작용 중 현재 CDM으로 분석하기 어려운 피부 발진, 시신경염, 오심, 구토 등의 부작용에 대한 분석을 수행하지 못했다. 따라서, 향후 문자형 결과값을 가진 검사와 경과기록지를 CDM으로 전환하는 기술뿐만 아니라, 입력단계부터 CDM변환을 염두에 두고 입력하는 기술에 대한 연구가 필요할 것으로 생각하며, 이를 위해서는 국가 정책적인 차원에서의 지속적인 예산지원과 노력이 필요하다.

결 론

CDM 자료를 이용하여 일차 항결핵제의 혈액학적 부작용으로 간독성, 신독성, 고요산혈증, 혈소판 감소, 빈혈, 백혈구 감소 등의 유병률을 능동적으로 분석할 수 있었다. 아직까지 대단위 인구집단을 대상으로 한 국내 일차 항결핵제 약물이상반응의 발병율은 명확히 알려진 바가 없다. 따라서, 이러한 연구 결과는 국내 최초로 CDM 자료를 이용하여 일차 항결핵제의 약물이상반응의 발병율을 포괄적이고 능동적으로 조사하였다는 점에서 의의가 있다. 또한, 향후 CDM 자료가 경과기록지와 같은 텍스트 자료의 표준화에 대한 보완이 된다면, 일차 항결핵제 뿐만 아니라 다양한 의약품의 약물이상반응 분석에 도움이 될 것으로 생각한다.

감사의 말씀

이 연구는 2019년 한국의약품안전관리원의 연구비를 지원받아 수행되었습니다.

Fig 1.

Figure 1.Schematic diagram of the study.
Pharmacoepidemiology and Risk Management 2021; 13: 78-86https://doi.org/10.56142/2021.13.2.78

Table 1 ICD codes for diseases of the study subjects

VariablesICD-10
Tuberculosis of lungA1500-1501, A1510-1511, A1520-1521, A1530-1531, A1570-1571, A1590-1591, A1600-1601, A1610-A1611, A1620-1621, A1670-1671, A1690-1691
Tuberculosis of lymph nodesA1540-1541, A1630-A1631
Tuberculosis of larynx, trachea and bronchusA1550-1551, A1641
Tuberculosis of pleuraA1560-A1561, A1650-1651
Other respiratory tuberculosisA1580-1581, A1680-1681
Tuberculosis peripheral lymphadenopathyA182
Tuberculosis peritonitis A1830 Tuberculous enteritisA1831
Miliary tuberculosisA190-192, A198-199

ICD, International classification of diseases.


Table 2 Definition of adverse drug reactions to antituberculosis drugs

ADRProcedureDefinition for ADRs
HematologyWhite blood cell< 3,000/μL
Platelet< 100 × 103/μL
Hemoglobin> 2 g/dL decrease from baseline
HepatotoxicityTotal bilirubin≥ 3 times ULN
AST≥ 3 times ULN
ALT≥ 3 times ULN
NephrotoxicityCreatinine≥ 1.3 times ULN
HyperuricemiaUric acid≥ 1.3 times ULN

ADR, Adverse drug reactions; AST, aspartate transaminase; ALT, alanine transaminase; ULN, upper limit of normal.


Table 3 Baseline characteristics of the study subjects

VariablesTotalHUDTHSNUHCMC
Number of subjects7,2885064,3882,394
Age (years)
0-935 (0.48)1 (0.20)15 (0.34)19 (0.79)
10-19228 (3.13)24 (4.74)118 (2.69)86 (3.59)
20-291,088 (14.93)85 (16.8)567 (12.92)436 (18.21)
30-391,027 (14.09)102 (20.16)550 (12.53)375 (15.66)
40-491,001 (17.25)98 (19.37)606 (13.81)297 (12.41)
50-591,257 (17.25)63 (12.45)812 (18.51)382 (15.96)
60-691,147 (15.74)45 (8.89)778 (17.73)324 (13.53)
70-791,092 (14.98)55 (10.87)722 (16.45)315 (13.16)
≥ 80413 (5.67)33 (6.52)220 (5.01)160 (6.68)
Sex (male)3,906 (53.59)286 (56.52)2,334 (53.19)1,286 (53.72)
Site of tuberculosis
Pulmonary Tbc6,031 (82.75)452 (89.33)3,522 (80.26)2,057 (85.92)
Extrapulmonary Tbc1,257 (17.25)54 (10.67)866 (19.74)337 (14.08)
Co-morbidity*
Myocardial infarction89 (1.22)2 (0.4)47 (1.07)40 (1.67)
Congestive heart failure213 (2.92)18 (3.56)112 (2.55)83 (3.47)
Peripheral vascular disease199 (2.73)7 (1.38)96 (2.19)96 (4.01)
Cerebrovascular disease553 (7.59)20 (3.95)370 (8.43)163 (6.81)
Dementia190 (2.61)12 (2.37)107 (2.44)71 (2.97)
Chronic pulmonary disease1,435 (19.69)71 (14.03)561 (12.78)803 (33.54)
Connective tissue disease235 (3.22)4 (0.79)83 (1.89)148 (6.18)
Peptic ulcer561 (7.70)26 (5.14)158 (3.6)377 (15.75)
Mild liver diseases739 (10.14)18 (3.56)381 (8.68)340 (14.2)
Uncomplicated diabetes1,084 (14.87)68 (13.44)649 (14.79)367 (15.33)
Diabetes with complication371 (5.09)21 (4.15)232 (5.29)118 (4.93)
Hemiplegia23 (0.32)0 (0)11 (0.25)12 (0.5)
Moderate or severe renal disease545 (7.48)20 (3.95)297 (6.77)228 (9.52)
Non-metastatic solid cancer, leukemia, lymphoma,1,637 (22.46)28 (5.53)1,169 (26.64)440 (18.38)
multiple myeloma
Moderate or severe liver disease33 (0.45)1 (0.2)21 (0.48)11 (0.46)
Metastatic solid cancer248 (3.40)3 (0.59)184 (4.19)61 (2.55)
AIDS34 (0.47)1 (0.2)21 (0.48)12 (0.5)
Concomitant drug
Acetaminophen1,508 (20.69)101 (19.96)875 (19.94)532 (22.22)
Aspirin471 (6.46)22 (4.35)292 (6.65)157 (6.56)
Furosemide496 (6.81)28 (5.53)226 (5.15)242 (10.11)
Oral glucocorticoid588 (8.07)2 (0.4)577 (13.15)9 (0.38)
Haloperidol53 (0.73)4 (0.79)31 (0.71)18 (0.75)
Heparin219 (3.00)28 (5.53)100 (2.28)91 (3.8)
Ursodeoxycholic acid504 (6.92)27 (5.34)154 (3.51)323 (13.49)
NSAIDs333 (4.57)25 (4.94)181 (4.12)127 (5.3)
Insulin348 (4.77)24 (4.74)169 (3.85)155 (6.47)
Piperacillin324 (4.45)34 (6.72)177 (4.03)113 (4.72)
Proton pump inhibitor1,030 (14.13)98 (19.37)469 (10.69)463 (19.34)
Simvastatin87 (1.19)3 (0.59)54 (1.23)30 (1.25)
Sulfonylurea344 (4.72)31 (6.13)212 (4.83)101 (4.22)
Tacrolimus55 (0.75)0 (0)43 (0.98)12 (0.5)
Thiazide143 (1.96)11 (2.17)72 (1.64)60 (2.51)
Trimethoprim105 (1.44)2 (0.4)69 (1.57)34 (1.42)
Vancomycin93 (1.28)9 (1.78)57 (1.3)27 (1.13)
Warfarin80 (1.10)7 (1.38)48 (1.09)25 (1.04)

Numbers and percentages are presented. HUDTH, Hallym University Dongtan Sacred Heart Hospital; SNUH, Seoul National University Hospital; CMC, The Catholic University of Korea Seoul St. Mary's Hospital; Tbc, tuberculosis; AIDS, Acquired immunodeficiency syndrome; NSAIDs, Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. *Co-morbidities were classified according to Charlson Comorbidity Index.


Table 4 Incidence of laboratory abnormalities after first-line antituberculosis drug treatment

VariablesTotalHUDTHSNUHCMC
WBC (/uL)3,000 ≤, < 4,000730 (12.95)74 (13.68)476 (14.48)180 (9.38)
2,000 ≤, < 3,000104 (1.85)7 (1.29)80 (2.43)17 (0.89)
1,000 ≤, < 2,00014 (0.25)1 (0.18)8 (0.24)5 (0.26)
< 1,0004 (0.07)0 (0)3 (0.09)1 (0.05)
Total ADR122/5,623 (2.20)8/418 (1.91)91/3,287 (2.77)23/1,918 (1.20)
Fall of hemoglobin (g/dL)≤ Δ2404 (10.77)24 (4.44)283 (12.76)97 (7.66)
Δ4 ≤, < Δ244 (1.17)5 (0.92)27 (1.22)12 (0.95)
> Δ412 (0.32)1 (0.18)9 (0.41)2 (0.16)
Total ADR56/3,740 (1.50)6/256 (2.34)36/2,218 (1.62)14/1,266 (1.11)
Platelet (×103/uL)100 ≤, < 150552 (9.57)25 (4.62)343 (9.92)184 (9.82)
50 ≤, < 10054 (0.94)4 (0.74)30 (0.87)20 (1.07)
< 5012 (0.21)0 (0)7 (0.2)5 (0.27)
Total ADR66/5,756 (1.15)4/427 (0.94)37/3,456 (1.07)25/1,873 (1.33)
Total bilirubin (mg/dL)1.0 ≤, < 3.0 × ULN405 (8.17)11 (2.03)342 (12.82)52 (2.86)
3.0 ≤, < 5.0 × ULN13 (0.26)1 (0.18)5 (0.19)7 (0.38)
≥ 5.0 × ULN8 (0.16)0 (0)6 (0.22)2 (0.11)
Total ADR21/4,948 (0.42)12/462 (2.60)11/2,668 (0.41)9/1,818 (0.50)
AST (IU/L)1.0 ≤, < 3.0 × ULN854 (18.84)86 (15.9)476 (19.48)292 (17.14)
3.0 ≤, < 5.0 × ULN90 (1.99)7 (1.29)55 (2.25)28 (1.64)
≥ 5.0 × ULN89 (1.96)8 (1.48)46 (1.88)35 (2.05)
Total ADR179/4,527 (3.95)15/379 (3.95)101/2,444 (4.13)63/1,704 (3.70)
ALT (IU/L)1.0 ≤, < 3.0 × ULN725 (15.98)58 (10.72)424 (17.33)243 (14.26)
3.0 ≤, < 5.0 × ULN96 (2.12)10 (1.85)60 (2.45)26 (1.53)
≥ 5.0 × ULN105 (2.31)7 (1.29)65 (2.66)33 (1.94)
Total ADR201/4,527 (4.44)17/379 (4.49)125/2,445 (5.11)59/1,703 (3.46)
Uric acid (mg/dL)1.0 ≤, < 1.3 × ULN710 (24.35)28 (5.18)446 (25.47)236 (26.79)
1.3 ≤, < 1.6 × ULN688 (23.59)33 (6.1)465 (26.56)190 (21.57)
≥ 1.6 × ULN496 (17.01)18 (3.33)330 (18.85)148 (16.8)
Total ADR1,184/2,742 (43.18)51/110 (46.36)795/1,751 (45.40)338/881 (38.37)
Creatinine (mg/dL)1.0 ≤, < 1.3 × ULN48 (0.94)18 (3.33)30 (1.11)0 (0)
1.3 ≤, < 1.6 × ULN8 (0.16)2 (0.37)6 (0.22)0 (0)
≥ 1.6 × ULN36 (0.7)2 (0.37)6 (0.22)28 (1.41)
Total ADR44/5,111 (0.86)4/415 (0.96)12/2,708 (0.44)28/1,988 (1.41)

Table 5 Risk factors of adverse drug reactions to first-line antituberculosis drugs

Adverse drug reactionsSNUHCMC


Risk factorsOdds ratio95% CIRisk factorsOdds ratio95% CI
LeukopeniaAcetaminophen2.03(1.26-3.25)AIDS35.75(1.57-> 200)
Glucocorticoid2.38(1.42-3.88)Connective tissue disease5.14(1.56-14.48)
Heparin2.65(1.04-6.14)Furosemide3.48(1.03-10.25)
Non-metastatic solid cancer, leukemia, lymphoma, multiple myeloma3.28(2.06-5.22)Non-metastatic solid cancer, leukemia, lymphoma, multiple myeloma4.86(1.74-13.05)
Ursodeoxycholic acid3.03(1.09-7.80)
AnemiaAcetaminophen4.18(2.53-6.80)Furosemide7.23(2.44-19.90)
Furosemide4.02(1.30-11.73)Heparin35.49(11.36-112.4)
Heparin15.27(4.16-58.10)Mild liver disease2.97(1.16-7.35)
Insulin3.86(1.44-9.94)
Male2.76(1.70-4.64)
Peripheral vascular disease4.48(1.33-12.77)
Piperacillin11.02(3.65-34.07)
Proton-pump inhibitor2.11(1.04-4.07)
Ursodeoxycholic acid3.96(1.29-10.30)
Thrombo-cytopeniaAcetaminophen2.31(1.11-4.77)Furosemide15.64(5.97-44.27)
Furosemide8.31(3.26-20.01)Heparin5.76(1.75-17.41)
Moderate or severe renal diseases3.31(1.13-8.40)Insulin7.46(2.66-20.14)
Non-metastatic solid cancer, leukemia, lymphoma, multiple myeloma4.11(1.90-9.29)
Trimethoprim6.18(1.09-25.80)
Vancomycin6.63(1.43-25.12)
Hyper-bilirubinemiaCerebrovascular disease4.58(1.07-17.06)Furosemide7.37(1.76-37.31)
Metastatic solid cancer9.72(1.89-39.51)Non-metastatic solid cancer, leukemia, lymphoma, multiple myeloma6.57(1.62-34.54)
Peripheral vascular disease11.68(1.49-60.79)Ursodeoxycholic acid5.24(1.25-22.85)
Proton-pump inhibitor5.96(1.47-22.18)Vancomycin9.08(1.01-60.15)
AST or ALT elevationConnective tissue disease5.26(2.05-11.95)Sulfonylurea5.24(1.97-12.57)
Furosemide2.67(1.13-5.81)Ursodeoxycholic acid12.41(7.35-21.02)
Ursodeoxycholic acid29.53(15.20-59.00)Vancomycin9.27(1.62-42.28)
Creatinine, increasedSex5.70(1.24-39.62)Furosemide9.68(3.98-24.18)
Furosemide53.70(11.19-> 200)Haloperidol15.23(2.17-104.26)
Tacrolimus33.02(1.87-> 200)Peripheral vascular disease7.26(2.18-21.93)
Vancomycin10.51(1.13-93.74)Moderate or severe renal3.63(1.23-9.85)
Dementia20.25(2.23-139.37)diseases
Hyper-uricemiaMale2.55(2.08-3.13)Male3.53(2.63-4.78)

SNUH, Seoul National University Hospital; CMC, The Catholic University of Korea Seoul St. Mary's Hospital; AIDS, Acquired immune deficiency syndrome.


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Korean Society for Pharmacoepidemiology and Risk Management

Vol.16 No.2
September, 2024

eISSN 2982-5954

Frequency: Bimonthly

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