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Journal of Pharmacoepidemiology and Risk Management 2021; 13(2): 70-77
Published online September 30, 2021 https://doi.org/10.56142/2021.13.2.70
Copyright © Korean Society for Pharmacoepidemiology and Risk Management.
Hui Jong Yeom1, Hyun Hwa Kim1, Hyun Jee Kim1, Soobeen Park1, Ji Young Jang1, Ga-Yoon Park1, Dong Yoon Kang1, Hye-Ryun Kang1,2
염희종1, 김현화1, 김현지1, 박수빈1, 장지영1, 박가윤1, 강동윤1, 강혜련1,2,3
Correspondence to:Hye-Ryun Kang, MD, PhD
Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea
Tel: +82-2-2072-0820, Fax: +82-2-742-3291
E-mail: helenmed@snu.ac.kr
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Objective: The labeling status of culprit drugs of Severe Cutaneous Adverse Reactions (SCAR) was evaluated by comparing the labeling status of the US Food and Drug Administration (FDA) to the adverse reaction information listed in Micromedex? . Methods: Based on the KoSCAR registry, culprit drugs of SCARs in Korea were assessed from 2010 to 2020 using the labeling status of the Korean Ministry of Food and Drug Safety (MFDS) and the FDA. Micromedex? was also used to evaluate the SCAR-inducing potential of each drug. Results: Among the 292 different culprit drugs registered in the KoSCAR registry, drugs listed at least twice were included. Number of culprit drugs was 109 for Stevens-Johnson syndrome (SJS)/toxic epidermal necrolysis (TEN) and 85 for drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). Meanwhile, 23 culprit drugs for SJS/TEN and 49 drugs for DRESS were missing labels in the registry. Among these unlabeled drugs, propranolol, risperidone (in SJS/TEN), etodolac, lithium, mefenamic acid, meloxicam, metronidazole, and naproxen (in DRESS) were included in the US FDA drug labeling. Although 11 drugs for SJS/TEN cases and 31 drugs for DRESS cases were repeatedly reported as culprit agents, they were not labeled in either Korean MFDS or US UFDA. Among these drugs, ethambutol was listed as a culprit drug for SJS/TEN in Micromedex? . Conclusion: The labelling of drugs associated with SCARs need to be updated based on findings from domestic cases and global databases.
KeywordsDrug-related side effects and adverse reactions, Adverse drug reaction reporting system, Pharmacovigilance, Stevens-Johnson Syndrome, Drug Hypersensitivity Syndrome
약물이상반응(Adverse Drug Reaction, ADR)은 약물을 정상적으로 사용하였음에도 불구하고 발생하는 의도하지 않은 유해한 반응으로, 해당 의약품과의 인과관계를 배제할 수 없는 경우로 정의한다.1) 약물이상반응은 예측 가능한 A형 반응과 예측 불가능한 B형 반응으로 나눌 수 있다.2) 약물알레르기 등 B형 반응은 약물의 고유의 약리작용과 무관하게 나타나므로 예측이 힘들고 발생률이 높지 않아 시판 후 모니터링 과정에서 뒤늦게 보고되는 경우가 많다.3)
중증피부유해반응(Severe Cutaneous Adverse Reaction, 이하 SCAR)은 투약 후 수일에서 수개월 후 나타나는 지연형 IV형 과민반응으로 치명률이 높고, 체내 T세포의 면역반응에 의해 발생한다.4) SCAR에는 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome, SJS), 독성표피괴사용해(toxic epidermal necrolysis, TEN), 호산구혈증전신증상동반약물반응(drug reaction with eo-sinophilia and systemic symptoms, DRESS)이 포함된다. 이러한 중증 반응들은 회복 후에도 후유증이 남는 경우가 많아 발생 초기에 원인으로 의심되는 약제들을 즉각 중단하고 적극적으로 대처해야 한다.5)
SCAR는 임상에서 사용 가능한 진단법이 미비하기 때문에 일반적으로 World Health Organization-Uppsala Monitoring Center (WHO-UMC) 인과성 평가 기준을 활용하여 원인약물을 평가한다.6) 이러한 인과성 평가에는 기존에 유사 사례가 보고되었는지도 포함되기 때문에, 특정 이상반응의 기존 허가사항 반영 여부는 신고된 약물과 이상반응의 인과성을 판단하는 근거로 활용될 수 있다. 따라서 허가사항을 시의 적절하게 잘 관리하는 것은 SCAR와 같이 매우 드물게 발생하여 문헌자료가 충분치 않은 사례의 인과성을 판단하는데 도움이 된다.
본 연구는 국내 최대 규모의 한국인 SCAR 레지스트리인 KoSCAR 레지스트리를 기반으로 SCAR 유발 가능성이 있다고 보고된 약제들의 SJS/TEN, DRESS의 국내외 허가사항 등에 반영 여부를 확인하여 국내 허가사항 업데이트 필요성을 점검하는 한편, 추후 SCAR 유발 약물의 허가사항 갱신의 근거자료로 활용하고자 하였다.7)
KoSCAR 레지스트리를 기반으로 국내에서 2010년 1월부터 2020년 12월까지 발생하였다고 보고된 1,307명의 한국인 SCAR 환자 사례 정보를 후향적 연구를 통해 분석하였다. KoSCAR 레지스트리는 SCAR 발생 날짜, 증상, 가능성 있는 원인 약제 등이 기록되어 있으며, SCAR 발생 전 복용 약물과 SCAR 발생 사이의 인과성을 WHO-UMC의 인과성 평가 기준을 근거로 하여 평가하였다.8) 인과성이 확실(certain), 가능성 높음(probable), 가능함(possible)으로 평가된 것을 포함하였고, 가능성 낮음(unlikely)으로 평가되거나 평가불가(unassessable)로 판정된 건은 배제하였다. 원인 약제의 주성분을 WHO의 Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) 분류 코드와 연동시켰으며, ATC 코드를 적용할 수 없는 건은 제외하였다.9)
SJS/TEN, DRESS의 원인 약제로 최소 2회 이상 등록된 약물을 대상으로 SJS/TEN, DRESS의 허가사항 반영 여부를 조사하였다. SJS, SJS-TEN overlap, TEN은 피부 발진과 함께 특징적인 수포성 병변, 피부박리를 특징으로 하는 피부/점막의 이상으로 SJS/TEN군으로 분류하였고, 세부적으로는 체표면적을 기준으로 피부 박리가 10% 미만이면 SJS, 10-30%인 경우 SJS-TEN overlap, 30% 이상이면 TEN으로 구분하였다.5) DRESS는 유럽의 최대 규모의 SCAR 레지스트리인 RegiSCAR의 기준에 따라 임상양상을 점수화하여 확실, 유력, 가능성 있음, 아님으로 구분하는데, 본 연구에서는 확실과 유력 이상의 사례를 포함하였다.7)
국내 허가사항은 식품의약품안전처(식약처) 의약품통합정보시스템인 ‘의약품안전나라’의 의약품상세정보 창에서 ‘사용상의 주의사항’을 참고하였다. 국외 허가사항으로는 미국 Food and Drug Administration (US FDA)의 허가사항 반영 여부를 참고하였고, US FDA Drug Database 사이트의 오렌지북(orange book)을 참고하여 의약품 허가 승인 여부와 판매 지속 여부를 확인 후 해당 의약품의 가장 최근 업데이트 된 approved drug label을 확인하였다. 허가 미승인 의약품이거나 과거 허가 승인되었으나 현재 판매 중단된 의약품의 경우 not available (이하 NA)로 표기하였다. US FDA의 허가사항에 SCAR가 반영되어 있지 않은 약물이거나 NA인 경우 의약품 정보사이트인 MicromedexⓇ의 이상반응 정보에 SCAR 반영 여부를 확인하였다.
KoSCAR 레지스트리에 SCAR 유발 가능성이 있다고 판단된 약물은 총 292종(SJS/TEN 222종, DRESS 178종, 공통 108종)이었으며, 해당 약제들의 레지스트리 등록 횟수는 총 1,924건으로 SJS/TEN 955건(SJS 656건, SJS-TEN overlap 87건, TEN 212건), DRESS 969건이었다(그림 1). SCAR 1건당 1-6개의 의심 원인 약제가 등록되어 있었다.
Figure 1.Number of drugs responsible for SJS/TEN and DRESS. SJS, Stevens-Johnson Syndrome; TEN, Toxic Epidermal Necrolysis; DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms; MFDS, Ministry of Food and Drug Safety in Korea; US FDA, United States Food and Drug Administration.
본 연구에서는 SJS/TEN, DRESS 각 질병에 대해 최소 2회 이상 반복 보고된 약물에 대해 세부 분석을 진행하였다. 그 결과 SJS/TEN 109종, DRESS 85종, 공통 55종을 확인하였으며 이들 약제 중 국내 허가사항에 반영되어 있지 않은 약물은 SJS/TEN 23종(21.1%), DRESS 49종(57.6%)이었고, 이들 중 공통되는 약제는 4종으로 총 68종이었다(표 1). SJS와 TEN은 식약처 허가사항에 대부분 두 가지가 함께 허가사항에 반영되어 있었으나, cephalexin, dapsone, deflazacort는 TEN만, gabapentin, pregabalin, tramadol은 SJS만 허가사항에 반영되어 있었다.
Table 1 Drugs listed in the KoSCAR registry but missing from the Korean MFDS in 2021
| Drug | SJS/TEN | DRESS | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| MFDS (N) | US FDA | MicromedexⓇ | MFDS (N) | US FDA | MicromedexⓇ | |
| Acetylcysteine | X (5) | X | X | X (2) | X | X |
| Amikacin | X (2) | X | X | X (1) | X | X |
| Amitriptyline | X (2) | X | X | X (1) | X | X |
| Clonazepam | X (3) | X | X | X (3) | X | X |
| Colchicine | X (5) | X | X | X (0) | X | X |
| Cycloserine | X (0) | X | O† | X (3) | X | X |
| Diazepam | X (3) | X | X | X (1) | X | X |
| Doxorubicin | X (2) | X | X | X (1) | X | X |
| Lorazepam | X (1) | X | X | X (2) | X | X |
| Megestrol | X (2) | X | X | X (0) | X | X |
| Metformin | X (0) | X | X | X (2) | X | X |
| Nafcillin | X (1) | X | X | X (5) | X | X |
| Para-aminosalicylic acid | X (0) | X | X | X (3) | X | X |
| Pseudoephedrine | X (5) | X | X | X (0) | X | X |
| Pyridoxine | X (0) | X | X | X (3) | X | X |
| Acetaminophen/chlorzoxazone | X (2) | NA | NA | X (0) | NA | NA |
| Afloqualone | X (0) | NA | NA | X (2) | NA | NA |
| Alibendol | X (3) | NA | NA | X (0) | NA | NA |
| Cefazedone | X (6) | NA | NA | X (2) | NA | NA |
| Doxofylline | X (2) | NA | NA | X (2) | NA | NA |
| Eperisone | X (1) | NA | NA | X (3) | NA | NA |
| Kanamycin | X (0) | NA | X | X (2) | NA | X |
| Levodropropizine | X (3) | NA | X | X (1) | NA | X |
| Levosulpiride | X (2) | NA | NA | X (0) | NA | NA |
| Limaprost | X (2) | NA | NA | X (1) | NA | NA |
| Mosapride | X (3) | NA | NA | X (1) | NA | NA |
| Netilmicin | X (2) | NA | X | X (1) | NA | X |
| Oxiracetam | X (0) | NA | NA | X (2) | NA | NA |
| Prothionamide | X (0) | NA | NA | X (3) | NA | NA |
| Rebamipide | X (3) | NA | X | X (0) | NA | X |
| Lithium* | X (0) | X | X | X (2) | O | X |
| Methylprednisolone | X (0) | O | X | X (2) | X | X |
| Propranolol* | X (2) | O | O | X (0) | X | X |
| Risperidone* | X (2) | O | O | X (0) | X | X |
| Acetaminophen | O (41) | O | O | X (16) | X | X |
| Acetaminophen/tramadol | O (9) | O | O | X (3) | X | X |
| Aspirin | O (5) | O | O | X (4) | X | X |
| Atorvastatin | O (3) | O | X | X (4) | X | X |
| Cefaclor | O (26) | O | O | X (5) | X | X |
| Cefazolin | O (2) | O | O† | X (3) | X | X |
| Cefditoren | O (2) | O | O | X (2) | X | X |
| Cefepime | O (2) | O | O | X (5) | X | X |
| Cefotetan | O (2) | O | O | X (3) | X | X |
| Cefpodoxime | O (4) | O | O | X (2) | X | X |
| Cefprozil | O (1) | O | O† | X (2) | X | X |
| Ciprofloxacin | O (16) | O | O | X (12) | X | X |
| Dapsone | O (0) | O‡ | O‡ | X (21) | X | X |
| Famciclovir | O (1) | O | O | X (2) | X | X |
| Famotidine | O (4) | O | O | X (2) | X | X |
| Imipenem/cilastatin | O (2) | O | O | X (3) | X | X |
| Lansoprazole | O (2) | O | O | X (4) | X | X |
| Naproxen/esomeprazole | O (0) | O | NA | X (2) | X | NA |
| Pantoprazole | O (3) | O | O | X (4) | X | X |
| Ranitidine | O (5) | X | O | X (3) | X | X |
| Rituximab | O (0) | O | O | X (2) | X | X |
| Ticarcillin/clavulanate | O (0) | O | O | X (3) | X | X |
| Aceclofenac | O (11) | NA | X | X (8) | NA | X |
| Cefpiramide | O (0) | NA | NA | X (3) | NA | NA |
| Pelubiprofen | O (0) | NA | NA | X (2) | NA | NA |
| Pentazocine | O (0) | NA | X | X (2) | NA | X |
| Phenobarbital | O (2) | NA | O | X (7) | NA | X |
| Etodolac* | O (1) | O | O | X (2) | O | O |
| Mefenamic acid* | O (11) | O | O | X (2) | O | O |
| Meloxicam* | O (4) | O | O | X (4) | O | O |
| Metronidazole* | O (1) | O | O | X (2) | O | X |
| Naproxen* | O (8) | O | O | X (2) | O | O |
| Ethambutol | X (11) | X | O | O (46) | X | O |
| Pyrazinamide | X (11) | X | X | O (34) | X | X |
*labeled differently between MFDS and US FDA, † among SJS/TEN, only SJS is labeled, ‡ among SJS/TEN, only TEN is labeled. O/X, L abeling status of SJS/ TEN or DRESS; N , Number of times registered as a culprit drug in KoSCAR registry; SJS, Stevens-Johnson Syndrome; TEN, Toxic Epidermal Necrolysis; DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms; MFDS, Ministry of Food and Drug Safety in Korea; US FDA, United States Food and Drug Administration; NA, Not Available.
SCAR가 국내 허가사항에 반영되어 있지 않았으나 US FDA 허가사항에는 이미 반영이 되어 있었던 약제는 SJS/TEN의 경우 2종(8.7%)으로 propranolol, risperidone이 각 2건이었고, DRESS는 6종(12.2%)으로 meloxicam (4건), etodolac, lithium, mefenamic acid, metronidazole, naproxen (각 2건)이었다.
US FDA 허가사항에 반영되어 있는 8종을 제외한 60종(SJS/TEN 21종, DRESS 43종, 공통 4종)에 대해 MicromedexⓇ 에서의 SJS/TEN, DRESS의 정보 반영 여부를 분석해보았다. SJS/TEN의 경우, 21종 중 10종은 US FDA의 허가 승인이 나지 않거나 사용 중단된 의약품이었고, 나머지 11종 중 1종(ethambutol)이 MicromedexⓇ에 SJS/TEN이 기재되어 있었고, 10종은 기재되어 있지 않았다. DRESS의 경우, 43종 중 12종이 US FDA의 허가 승인이 나지 않거나 사용 중단된 의약품이었고, 나머지 31종은 MicromedexⓇ에 DRESS가 기재되어 있지않았다.
국내에서 SCAR 원인 약제로 보고된 약제 중 SJS/TEN 10종, DRESS 31종의 약제 중 공통 2종이 있어 총 39종이 국내뿐만 아니라 US FDA 허가사항 및 MicromedexⓇ에 SCAR가 반영이되어 있지 않았다. 이들 약제 관련 사례수는 SJS/TEN, DRESS 각각 40건, 132건이었고, 개별 약제당 보고 건수(평균 ± 표준편차)는 각각 4.00 ± 2.68건, 4.26 ± 3.51건이었다. SJS/TEN의 경우, pyrazinamide가 11건으로 가장 사례가 많았고, 그 외 acetylcysteine, colchicine, pseudoephedrine이 각 5건, clona-zepam, diazepam이 각 3건, amikacin, amitriptyline, doxo-rubicin, megestrol이 각 2건 있었다. DRESS의 원인 약제로 2건 이상 반복 보고된 약물 중 dapsone이 21건으로 가장 많았고, acetaminophen 16건, ciprofloxacin 12건 순이었다. 그 외 cefaclor, cefepime, nafcillin이 각 5건, aspirin, atorvastatin, lan-soprazole, pantoprazole이 각 4건, acetaminophen/tramadol, cefazolin, cefotetan, clonazepam, cycloserine, imipenem/cilastatin, para-aminosalicylic acid, pyridoxine, ranitidine, ticarcillin/ clavulanate가 각 3건, acetylcysteine, cefditoren, cefpodoxime, cefprozil, famciclovir, famotidine, lorazepam, metformin, me-thylprednisolone, naproxen/esomeprazole, rituximab이 각 2건이었다.
본 연구는 KoSCAR 레지스트리에 2회 이상 SJS/TEN, DRESS의 원인 약물로 등록된 약제 중 SJS/TEN 23종(21.1%), DRESS 49종(57.6%)이 국내 허가사항에 반영이 되어있지 않음을 확인하여, 허가사항 갱신을 위한 후속조치가 필요함을 확인하였다.
약물과 이상사례 간의 새롭게 알려진 잠재적 인과관계 또는 알려진 관계의 새로운 측면을 제시하는 유의미한 정보로 판단될 경우 실마리정보로 분류되어 허가사항에 반영된다.10) 하지만 SCAR와 같이 발생률이 매우 낮은 유해반응의 경우, 대다수 시판 후 상당한 시간이 경과된 후 발견되며 증례의 수가 적기 때문에, 허가사항에 반영되기까지 시간이 지체된다. SCAR와 같이 1,000,000명 단위로 발생하는 유해반응은 시판 전 임상시험을 통해 허가사항에 반영되는 것이 불가능에 가깝다.11,12) 따라서 본 연구는 KoSCAR 레지스트리에 원인 약제로 등록된 약물들의 국내외 허가사항을 분석하고, 증례보고서 등의 자료를 살펴 SCAR의 신속한 허가사항 반영에 근거를 제시하고자 하였다.
SJS와 TEN은 같은 병태생리를 보이며 피부 박리가 발생한 체표면적 비율의 차이로 임상적인 중증도를 구분한 것이므로 허가사항에 함께 반영되는 것이 이상적이다. KoSCAR 레지스트리에 SJS/TEN으로 각각 4건, 2건 등록되어 있는 cephalexin과 deflazacort는 국내 허가사항에 TEN만 반영되어 있어 SJS를 허가사항에 업데이트해야 할 필요가 있다. Cephalexin의 경우 해외에서 SJS, TEN 증례 보고가 각 1건씩 있어 허가사항 반영의 근거를 뒷받침했다.13,14) 국내 허가사항에 SJS만 반영되어 있는 gabapentin, pregabalin의 경우에도 KoSCAR 레지스트리에 TEN이 각 2건, 1건 기록되어 있었다. 일본인 소아환자에서 항경련제 사용 후 발생한 SJS/TEN 195건을 후향적으로 분석한 논문에서 gabapentin, pregabalin은 SJS/TEN 발생과 유의한 상관관계가 있는 것으로 나타났고, gabapentin은 분석된 항경련제 중 TEN 발생과 가장 높은 상관관계를 나타냈다고 보고되었다.15) SJS의 허가사항만 반영되어 있는 또 다른 약물인 tramadol은 SJS-TEN overlap으로 1건 기록되어 있었고, US FDA 허가사항, MicromedexⓇ 정보에 SJS, TEN이 모두 함께반영되어 있었다. 따라서 gabapentin, pregabalin, tramadol 모두 TEN의 허가사항 반영이 필요함을 알 수 있었다.
SJS/TEN의 국내 허가사항 미반영, US FDA 허가사항 반영 약제로 보고된 propranolol, risperidone은 MicromedexⓇ에도SJS/TEN이 반영되어 있었다. Risperidone의 경우, 해외에서 해당 약제에 의한 SJS, TEN의 증례가 각 1건씩 보고된 바 있어 허가사항 반영 필요성의 근거가 될 것이다.16,17)
DRESS의 원인 약제 중 국내 허가사항에는 반영되어 있지 않았으나, US FDA 허가사항에는 기반영되어 있었던 약제 6종 중 4종이 non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) 계열의 진통소염제였다. 해당 NSAID계 진통소염제의 국내 허가사항에는 명확히 DRESS라고 표현되어 있지는 않았으나, ‘전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다’ 또는 ‘전신적인 징후(예: 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다’라는 문구가 반영되어 있었다. 또한 해당 약물들은 MicromedexⓇ 의 정보에도 DRESS가 포함되어 있는 등, 향후 국내 허가사항에 DRESS가 명확하게 명시되어야 할 근거를 제시하였다.
이 밖에 SJS/TEN의 국내 및 US FDA 허가사항에 미반영 되어있는 원인 약제에 대해 증례보고 또는 허가사항 반영에 근거가 되는 자료들을 살펴보았다. MicromedexⓇ에 SJS/TEN의 정보가 기재되어 있던 ethambutol은 SJS, TEN이 해외에서 각 1건씩 증례로 보고된 바 있어 ethambutol의 국내 허가사항 반영의 정당성을 뒷받침하였다.18,19) SJS/TEN, DRESS 모두 허가사항에 반영되어 있지 않으나 레지스트리에 2회 이상 보고된 clonazepam (SJS/TEN 3건, DRESS 3건)은 WHO의 VigibaseⓇ 자료를 토대로 분석한 논문에서 lorazepam (SJS/TEN 1건, DRESS 2건)과 함께 아시아인에게 SCAR 유발 가능성이 높은 약제로 소개된 바 있다.20) 또한 일본인 소아 환자를 대상으로 한 연구에서는 clonazepam 사용과 SJS 유발의 유의한 상관관계를 제시했다.15) Doxorubicin의 경우, 단일 성분 약제는 국내 및 US FDA 허가사항, MicromedexⓇ에 SCAR가 반영되어 있지않았으나, liposomal doxorubicin은 국내 및 US FDA의 허가사항, MicromedexⓇ에 SJS/TEN이 반영되어 있었다. Doxorubicin은 타항암제와 함께 투약하는 항암요법이 많으므로 SCAR 발생 시 원인 약제로의 규명에 어려움이 있지만, liposomal doxo-rubicin에 의한 SJS/TEN이 허가사항에 반영되었음을 고려할 때 doxorubicin의 SJS/TEN의 유발 가능성을 배제할 수 없다.
DRESS의 국내 및 US FDA 허가사항에 미반영 되어있는 원인 약제 중 증례보고서 및 허가사항 반영에 근거가 되는 자료들을 살펴보았다. Dapsone은 국내, US FDA 모두에서 TEN의 허가사항만 반영되어 있으나 KoSCAR 레지스트리에서 dapsone에 의한 사례 21건 모두 DRESS였다. 이 중 15건(71.4%)은 probable 이상의 인과성 평가 결과를 받았으며, 18건(85.7%)이 단일 원인 약제로 등록되었다(표 2). Dapsone에 의한 DRESS는 유병률이 1.4%로 알려져 있을 정도로 연구가 많이 되어있고,21) 다수의 증례가 보고된 바 있다.22,23) 또한 dapsone의 DRESS는 태국인, 중국인, 한국인에서 HLA-B*13:01 유전자와의 높은 연관성도 밝혀진 바 있으므로 dapsone의 국내 허가사항에 DRESS가 조속히 반영될 필요가 있다.24-27) Dapsone다음으로 많이 보고된 acetaminophen의 경우, 해당 약물로 인해 유발된 DRESS의 증례를 찾기 어려웠고, 이는 acetamino-phen이 진통, 해열을 위해 매우 흔히 쓰이는 약제이기 때문일 것으로 추측했다. Ciprofloxacin에 의한 DRESS는 다양한 증례들이 해외에서도 보고된 바 있었다.28-30) 해당 증례들은 허가사항 반영의 근거가 될 수 있다고 판단하였다. 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor, 이하 PPI)의 경우, lansoprazole에 의한 DRESS로 의심되는 증례보고가 있고,31) pantoprazole, eso-meprazole과 같은 PPI를 DRESS의 원인 약제로 명확히 밝힌 증례가 보고된 바 있다.32) 해당 논문에서는 첩포검사를 통해 esomeprazole에 의한 DRESS임을 우선 밝혔으며, 한달 후 다양한 PPI로 첩포검사를 시행했다. 그 결과 pantoprazole, ome-prazole에서 교차반응을 나타냄이 확인되었다. 이는 PPI뿐만 아니라 naproxen/esomeprazole 복합제에도 허가사항 반영의 필요성의 근거가 된다. Naproxen에 의한 DRESS는 US FDA 허가사항에 반영되어 있고, esomeprazole을 명확한 원인 약제로 하는 DRESS가 증례보고 또한 된 바 있으므로, 국내 허가사항에도 DRESS가 반영될 필요가 있다고 판단하였다. Rifampin, iso-niazid, pyrazinamide, ethambutol과 같은 1차 항결핵제가 아닌 cycloserine에 의한 DRESS 발병 사례가 보고된 바 있으며, 완치 후 첩포검사를 통해 cycloserine이 원인 약제임을 명확히 하였다.33) 이와 같은 증례 보고는 cycloserine의 허가사항 반영 여부의 재고 필요성을 제시한다. Cephalosporin계 항생제와 관련된 DRESS의 경우 주로 3세대 cephalosporin계 항생제에서 발현되고,34) 원인 약제가 명확히 cefpodoxime인 DRESS 증례가 보고된 바 있어 cefpodoxime의 허가사항에 DRESS의 반영이 필요할 것으로 보인다.35) 그 외 atorvastatin의 경우, DRESS의 원인 약제로 보고된 증례가 2건 있었다.36,37) 또한 ranitidine에 의한 DRESS임이 명확히 밝혀진 증례가 발표되었으며, 해당 논문의 환자는 cimetidine에 대해서도 지연형 과민반응을 보여 atorvastatin과 ranitidine의 허가사항에 DRESS 반영의 근거로 활용할 수 있을 것이다.38)
Table 2 Aspects of registered dapsone cases in KoSCAR registry
| Drug | SCAR registry | Culprit drugs including dapsone | WHO-UMC causality assessment | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| SJS/TEN | DRESS | Dapsone only | Two or more | Certain | Probable | Possible | |
| Dapsone | 0 | 21 | 18 | 3 | 1 | 14 | 6 |
SJS, Stevens-Johnson Syndrome; TEN, Toxic Epidermal Necrolysis; DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms; WHO-UMC, World Health Organization-Uppsala Monitoring Center.
본 연구는 다기관에서 자발적으로 보고하여 구성된 KoSCAR 레지스트리를 토대로 후향적으로 분석하였다. 이 연구는 허가사항 반영의 근거를 마련하고자 진행한 연구이며, 일정 횟수 이상 보고된 약제에 대해 조사하였기 때문에 분석하고자 하는 자료의 신뢰도를 중요시 여겼다. 자료 분석 시 사용한 KoSCAR 레지스트리는 다기관에서 발생한 사례를 환자별로 정리하여 중복되는 환자들을 배제하고 구축된 레지스트리인 반면, 약물이상반응 분석에 빈번히 이용되는 한국의약품안전관리원의 의약품부작용보고원시자료(Korea Adverse Event Reporting System Database, KAERS Database)는 전국의 각 기관에서 발생한 사례가 자발적으로 보고된 대규모 자료이다. 따라서 환자가 전원을 가거나 또는 다른 이유로 타기관을 방문하는 경우 중복 보고의 가능성이 우려되었다. 또한 KAERS Database의 경우, 해당 사례의 진단 여부가 불명확하고, 자료 분석 시 자료를 재검토할 수 없기 때문에 명확한 진단을 바탕으로 구축된 KoSCAR 레지스트리의 사례가 허가사항 반영의 증거로 더 적합하다고 판단하였다. 마지막으로, KoSCAR 레지스트리는 SCAR 연구를 위해 설계된 자료이기 때문에, KAERS Database 대비 건수는 적었으나 원인 약제의 복용 시작, 종료 날짜, 증상 발생 날짜, 임상증상에 대한 기록이 매우 세밀하게 기술되어 있어 각 사례에 대한 신빙성이 더 높다고 판단하였다.
그럼에도 불구하고, SCAR의 특성상 원인 약물 재투여 및 확진이 어려워, 원인 약제와 발생한 SCAR 사이에 명확한 인과성 확립에 한계가 있었다. 따라서 한가지 사례에 여러 가지 약제가 의심 원인 약물로 보고되어 실제 원인 약물이 아닌 약제가 포함될 가능성이 상당하다. 이러한 제한점을 보완하고자 2회 이상 반복 보고된 사례로 분석하였다. 향후 이러한 제한점을 보완하기 위해서는 SCAR 완치 후 피내반응검사, 첩포검사와 같은 원인 약제 규명 방법을 이용하여 명확한 원인 약물들로 분석한다면 보다 객관적인 근거를 확보할 수 있을 것이다.39,40)
이상반응의 실마리 정보 생성 및 허가사항 반영은 약물이상반응 발생 시 원인 약제의 빠른 규명을 돕고, 이는 SCAR와 같이 원인 약제를 초기에 중단해야 하는 경우 매우 중요한 정보이다.5) 시판 후의 허가사항 반영은 양질의 약물감시(pharmaco-vigilance)를 통해서 이루어지며, 환자와 의료진의 안전하고, 비용 효과적인 약물 사용을 돕는다.41) 따라서 SCAR 발생 시의 면밀한 모니터링과 데이터 기록, 약물과 SCAR 발생 사이의 명확한 인과성 평가와 같은 약물감시의 필수 자료를 지속적으로 관리, 축적, 보고할 필요가 있다.42)
국내에서 최초로 10년을 아우르는 KoSCAR 레지스트리를 토대로 SCAR의 원인 약제가 될 수 있는 약물들의 허가사항을 비교, 분석하여 국내 허가사항에 미반영 되어있는 약제들의 발생 건수를 제시하고, 허가사항 반영에 도움이 되고자 근거를 제시하였다. 이러한 근거들을 바탕으로, SCAR와 같은 중증유해사례가 허가사항에 반영된다면, 의약품의 안전한 사용 및 SCAR 발생 시 원인 약제의 중단 및 빠른 대처에 도움이 될 것이다.
본 연구는 2021년도 식품의약품안전처의 예산으로 수행된 연구이며 이에 감사드립니다(21182한임평296).
Journal of Pharmacoepidemiology and Risk Management 2021; 13(2): 70-77
Published online September 30, 2021 https://doi.org/10.56142/2021.13.2.70
Copyright © Korean Society for Pharmacoepidemiology and Risk Management.
Hui Jong Yeom1, Hyun Hwa Kim1, Hyun Jee Kim1, Soobeen Park1, Ji Young Jang1, Ga-Yoon Park1, Dong Yoon Kang1, Hye-Ryun Kang1,2
1Drug Safety Monitoring Center, Seoul National University Hospital, 2Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, 3Institute of Allergy and Clinical Immunology, Seoul National University Medical Research Center, Seoul, Korea
Correspondence to:Hye-Ryun Kang, MD, PhD
Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea
Tel: +82-2-2072-0820, Fax: +82-2-742-3291
E-mail: helenmed@snu.ac.kr
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Objective: The labeling status of culprit drugs of Severe Cutaneous Adverse Reactions (SCAR) was evaluated by comparing the labeling status of the US Food and Drug Administration (FDA) to the adverse reaction information listed in Micromedex? . Methods: Based on the KoSCAR registry, culprit drugs of SCARs in Korea were assessed from 2010 to 2020 using the labeling status of the Korean Ministry of Food and Drug Safety (MFDS) and the FDA. Micromedex? was also used to evaluate the SCAR-inducing potential of each drug. Results: Among the 292 different culprit drugs registered in the KoSCAR registry, drugs listed at least twice were included. Number of culprit drugs was 109 for Stevens-Johnson syndrome (SJS)/toxic epidermal necrolysis (TEN) and 85 for drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). Meanwhile, 23 culprit drugs for SJS/TEN and 49 drugs for DRESS were missing labels in the registry. Among these unlabeled drugs, propranolol, risperidone (in SJS/TEN), etodolac, lithium, mefenamic acid, meloxicam, metronidazole, and naproxen (in DRESS) were included in the US FDA drug labeling. Although 11 drugs for SJS/TEN cases and 31 drugs for DRESS cases were repeatedly reported as culprit agents, they were not labeled in either Korean MFDS or US UFDA. Among these drugs, ethambutol was listed as a culprit drug for SJS/TEN in Micromedex? . Conclusion: The labelling of drugs associated with SCARs need to be updated based on findings from domestic cases and global databases.
Keywords: Drug-related side effects and adverse reactions, Adverse drug reaction reporting system, Pharmacovigilance, Stevens-Johnson Syndrome, Drug Hypersensitivity Syndrome
약물이상반응(Adverse Drug Reaction, ADR)은 약물을 정상적으로 사용하였음에도 불구하고 발생하는 의도하지 않은 유해한 반응으로, 해당 의약품과의 인과관계를 배제할 수 없는 경우로 정의한다.1) 약물이상반응은 예측 가능한 A형 반응과 예측 불가능한 B형 반응으로 나눌 수 있다.2) 약물알레르기 등 B형 반응은 약물의 고유의 약리작용과 무관하게 나타나므로 예측이 힘들고 발생률이 높지 않아 시판 후 모니터링 과정에서 뒤늦게 보고되는 경우가 많다.3)
중증피부유해반응(Severe Cutaneous Adverse Reaction, 이하 SCAR)은 투약 후 수일에서 수개월 후 나타나는 지연형 IV형 과민반응으로 치명률이 높고, 체내 T세포의 면역반응에 의해 발생한다.4) SCAR에는 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome, SJS), 독성표피괴사용해(toxic epidermal necrolysis, TEN), 호산구혈증전신증상동반약물반응(drug reaction with eo-sinophilia and systemic symptoms, DRESS)이 포함된다. 이러한 중증 반응들은 회복 후에도 후유증이 남는 경우가 많아 발생 초기에 원인으로 의심되는 약제들을 즉각 중단하고 적극적으로 대처해야 한다.5)
SCAR는 임상에서 사용 가능한 진단법이 미비하기 때문에 일반적으로 World Health Organization-Uppsala Monitoring Center (WHO-UMC) 인과성 평가 기준을 활용하여 원인약물을 평가한다.6) 이러한 인과성 평가에는 기존에 유사 사례가 보고되었는지도 포함되기 때문에, 특정 이상반응의 기존 허가사항 반영 여부는 신고된 약물과 이상반응의 인과성을 판단하는 근거로 활용될 수 있다. 따라서 허가사항을 시의 적절하게 잘 관리하는 것은 SCAR와 같이 매우 드물게 발생하여 문헌자료가 충분치 않은 사례의 인과성을 판단하는데 도움이 된다.
본 연구는 국내 최대 규모의 한국인 SCAR 레지스트리인 KoSCAR 레지스트리를 기반으로 SCAR 유발 가능성이 있다고 보고된 약제들의 SJS/TEN, DRESS의 국내외 허가사항 등에 반영 여부를 확인하여 국내 허가사항 업데이트 필요성을 점검하는 한편, 추후 SCAR 유발 약물의 허가사항 갱신의 근거자료로 활용하고자 하였다.7)
KoSCAR 레지스트리를 기반으로 국내에서 2010년 1월부터 2020년 12월까지 발생하였다고 보고된 1,307명의 한국인 SCAR 환자 사례 정보를 후향적 연구를 통해 분석하였다. KoSCAR 레지스트리는 SCAR 발생 날짜, 증상, 가능성 있는 원인 약제 등이 기록되어 있으며, SCAR 발생 전 복용 약물과 SCAR 발생 사이의 인과성을 WHO-UMC의 인과성 평가 기준을 근거로 하여 평가하였다.8) 인과성이 확실(certain), 가능성 높음(probable), 가능함(possible)으로 평가된 것을 포함하였고, 가능성 낮음(unlikely)으로 평가되거나 평가불가(unassessable)로 판정된 건은 배제하였다. 원인 약제의 주성분을 WHO의 Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) 분류 코드와 연동시켰으며, ATC 코드를 적용할 수 없는 건은 제외하였다.9)
SJS/TEN, DRESS의 원인 약제로 최소 2회 이상 등록된 약물을 대상으로 SJS/TEN, DRESS의 허가사항 반영 여부를 조사하였다. SJS, SJS-TEN overlap, TEN은 피부 발진과 함께 특징적인 수포성 병변, 피부박리를 특징으로 하는 피부/점막의 이상으로 SJS/TEN군으로 분류하였고, 세부적으로는 체표면적을 기준으로 피부 박리가 10% 미만이면 SJS, 10-30%인 경우 SJS-TEN overlap, 30% 이상이면 TEN으로 구분하였다.5) DRESS는 유럽의 최대 규모의 SCAR 레지스트리인 RegiSCAR의 기준에 따라 임상양상을 점수화하여 확실, 유력, 가능성 있음, 아님으로 구분하는데, 본 연구에서는 확실과 유력 이상의 사례를 포함하였다.7)
국내 허가사항은 식품의약품안전처(식약처) 의약품통합정보시스템인 ‘의약품안전나라’의 의약품상세정보 창에서 ‘사용상의 주의사항’을 참고하였다. 국외 허가사항으로는 미국 Food and Drug Administration (US FDA)의 허가사항 반영 여부를 참고하였고, US FDA Drug Database 사이트의 오렌지북(orange book)을 참고하여 의약품 허가 승인 여부와 판매 지속 여부를 확인 후 해당 의약품의 가장 최근 업데이트 된 approved drug label을 확인하였다. 허가 미승인 의약품이거나 과거 허가 승인되었으나 현재 판매 중단된 의약품의 경우 not available (이하 NA)로 표기하였다. US FDA의 허가사항에 SCAR가 반영되어 있지 않은 약물이거나 NA인 경우 의약품 정보사이트인 MicromedexⓇ의 이상반응 정보에 SCAR 반영 여부를 확인하였다.
KoSCAR 레지스트리에 SCAR 유발 가능성이 있다고 판단된 약물은 총 292종(SJS/TEN 222종, DRESS 178종, 공통 108종)이었으며, 해당 약제들의 레지스트리 등록 횟수는 총 1,924건으로 SJS/TEN 955건(SJS 656건, SJS-TEN overlap 87건, TEN 212건), DRESS 969건이었다(그림 1). SCAR 1건당 1-6개의 의심 원인 약제가 등록되어 있었다.
Figure 1. Number of drugs responsible for SJS/TEN and DRESS. SJS, Stevens-Johnson Syndrome; TEN, Toxic Epidermal Necrolysis; DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms; MFDS, Ministry of Food and Drug Safety in Korea; US FDA, United States Food and Drug Administration.
본 연구에서는 SJS/TEN, DRESS 각 질병에 대해 최소 2회 이상 반복 보고된 약물에 대해 세부 분석을 진행하였다. 그 결과 SJS/TEN 109종, DRESS 85종, 공통 55종을 확인하였으며 이들 약제 중 국내 허가사항에 반영되어 있지 않은 약물은 SJS/TEN 23종(21.1%), DRESS 49종(57.6%)이었고, 이들 중 공통되는 약제는 4종으로 총 68종이었다(표 1). SJS와 TEN은 식약처 허가사항에 대부분 두 가지가 함께 허가사항에 반영되어 있었으나, cephalexin, dapsone, deflazacort는 TEN만, gabapentin, pregabalin, tramadol은 SJS만 허가사항에 반영되어 있었다.
Table 1 . Drugs listed in the KoSCAR registry but missing from the Korean MFDS in 2021.
| Drug | SJS/TEN | DRESS | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| MFDS (N) | US FDA | MicromedexⓇ | MFDS (N) | US FDA | MicromedexⓇ | |
| Acetylcysteine | X (5) | X | X | X (2) | X | X |
| Amikacin | X (2) | X | X | X (1) | X | X |
| Amitriptyline | X (2) | X | X | X (1) | X | X |
| Clonazepam | X (3) | X | X | X (3) | X | X |
| Colchicine | X (5) | X | X | X (0) | X | X |
| Cycloserine | X (0) | X | O† | X (3) | X | X |
| Diazepam | X (3) | X | X | X (1) | X | X |
| Doxorubicin | X (2) | X | X | X (1) | X | X |
| Lorazepam | X (1) | X | X | X (2) | X | X |
| Megestrol | X (2) | X | X | X (0) | X | X |
| Metformin | X (0) | X | X | X (2) | X | X |
| Nafcillin | X (1) | X | X | X (5) | X | X |
| Para-aminosalicylic acid | X (0) | X | X | X (3) | X | X |
| Pseudoephedrine | X (5) | X | X | X (0) | X | X |
| Pyridoxine | X (0) | X | X | X (3) | X | X |
| Acetaminophen/chlorzoxazone | X (2) | NA | NA | X (0) | NA | NA |
| Afloqualone | X (0) | NA | NA | X (2) | NA | NA |
| Alibendol | X (3) | NA | NA | X (0) | NA | NA |
| Cefazedone | X (6) | NA | NA | X (2) | NA | NA |
| Doxofylline | X (2) | NA | NA | X (2) | NA | NA |
| Eperisone | X (1) | NA | NA | X (3) | NA | NA |
| Kanamycin | X (0) | NA | X | X (2) | NA | X |
| Levodropropizine | X (3) | NA | X | X (1) | NA | X |
| Levosulpiride | X (2) | NA | NA | X (0) | NA | NA |
| Limaprost | X (2) | NA | NA | X (1) | NA | NA |
| Mosapride | X (3) | NA | NA | X (1) | NA | NA |
| Netilmicin | X (2) | NA | X | X (1) | NA | X |
| Oxiracetam | X (0) | NA | NA | X (2) | NA | NA |
| Prothionamide | X (0) | NA | NA | X (3) | NA | NA |
| Rebamipide | X (3) | NA | X | X (0) | NA | X |
| Lithium* | X (0) | X | X | X (2) | O | X |
| Methylprednisolone | X (0) | O | X | X (2) | X | X |
| Propranolol* | X (2) | O | O | X (0) | X | X |
| Risperidone* | X (2) | O | O | X (0) | X | X |
| Acetaminophen | O (41) | O | O | X (16) | X | X |
| Acetaminophen/tramadol | O (9) | O | O | X (3) | X | X |
| Aspirin | O (5) | O | O | X (4) | X | X |
| Atorvastatin | O (3) | O | X | X (4) | X | X |
| Cefaclor | O (26) | O | O | X (5) | X | X |
| Cefazolin | O (2) | O | O† | X (3) | X | X |
| Cefditoren | O (2) | O | O | X (2) | X | X |
| Cefepime | O (2) | O | O | X (5) | X | X |
| Cefotetan | O (2) | O | O | X (3) | X | X |
| Cefpodoxime | O (4) | O | O | X (2) | X | X |
| Cefprozil | O (1) | O | O† | X (2) | X | X |
| Ciprofloxacin | O (16) | O | O | X (12) | X | X |
| Dapsone | O (0) | O‡ | O‡ | X (21) | X | X |
| Famciclovir | O (1) | O | O | X (2) | X | X |
| Famotidine | O (4) | O | O | X (2) | X | X |
| Imipenem/cilastatin | O (2) | O | O | X (3) | X | X |
| Lansoprazole | O (2) | O | O | X (4) | X | X |
| Naproxen/esomeprazole | O (0) | O | NA | X (2) | X | NA |
| Pantoprazole | O (3) | O | O | X (4) | X | X |
| Ranitidine | O (5) | X | O | X (3) | X | X |
| Rituximab | O (0) | O | O | X (2) | X | X |
| Ticarcillin/clavulanate | O (0) | O | O | X (3) | X | X |
| Aceclofenac | O (11) | NA | X | X (8) | NA | X |
| Cefpiramide | O (0) | NA | NA | X (3) | NA | NA |
| Pelubiprofen | O (0) | NA | NA | X (2) | NA | NA |
| Pentazocine | O (0) | NA | X | X (2) | NA | X |
| Phenobarbital | O (2) | NA | O | X (7) | NA | X |
| Etodolac* | O (1) | O | O | X (2) | O | O |
| Mefenamic acid* | O (11) | O | O | X (2) | O | O |
| Meloxicam* | O (4) | O | O | X (4) | O | O |
| Metronidazole* | O (1) | O | O | X (2) | O | X |
| Naproxen* | O (8) | O | O | X (2) | O | O |
| Ethambutol | X (11) | X | O | O (46) | X | O |
| Pyrazinamide | X (11) | X | X | O (34) | X | X |
*labeled differently between MFDS and US FDA, † among SJS/TEN, only SJS is labeled, ‡ among SJS/TEN, only TEN is labeled. O/X, L abeling status of SJS/ TEN or DRESS; N , Number of times registered as a culprit drug in KoSCAR registry; SJS, Stevens-Johnson Syndrome; TEN, Toxic Epidermal Necrolysis; DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms; MFDS, Ministry of Food and Drug Safety in Korea; US FDA, United States Food and Drug Administration; NA, Not Available..
SCAR가 국내 허가사항에 반영되어 있지 않았으나 US FDA 허가사항에는 이미 반영이 되어 있었던 약제는 SJS/TEN의 경우 2종(8.7%)으로 propranolol, risperidone이 각 2건이었고, DRESS는 6종(12.2%)으로 meloxicam (4건), etodolac, lithium, mefenamic acid, metronidazole, naproxen (각 2건)이었다.
US FDA 허가사항에 반영되어 있는 8종을 제외한 60종(SJS/TEN 21종, DRESS 43종, 공통 4종)에 대해 MicromedexⓇ 에서의 SJS/TEN, DRESS의 정보 반영 여부를 분석해보았다. SJS/TEN의 경우, 21종 중 10종은 US FDA의 허가 승인이 나지 않거나 사용 중단된 의약품이었고, 나머지 11종 중 1종(ethambutol)이 MicromedexⓇ에 SJS/TEN이 기재되어 있었고, 10종은 기재되어 있지 않았다. DRESS의 경우, 43종 중 12종이 US FDA의 허가 승인이 나지 않거나 사용 중단된 의약품이었고, 나머지 31종은 MicromedexⓇ에 DRESS가 기재되어 있지않았다.
국내에서 SCAR 원인 약제로 보고된 약제 중 SJS/TEN 10종, DRESS 31종의 약제 중 공통 2종이 있어 총 39종이 국내뿐만 아니라 US FDA 허가사항 및 MicromedexⓇ에 SCAR가 반영이되어 있지 않았다. 이들 약제 관련 사례수는 SJS/TEN, DRESS 각각 40건, 132건이었고, 개별 약제당 보고 건수(평균 ± 표준편차)는 각각 4.00 ± 2.68건, 4.26 ± 3.51건이었다. SJS/TEN의 경우, pyrazinamide가 11건으로 가장 사례가 많았고, 그 외 acetylcysteine, colchicine, pseudoephedrine이 각 5건, clona-zepam, diazepam이 각 3건, amikacin, amitriptyline, doxo-rubicin, megestrol이 각 2건 있었다. DRESS의 원인 약제로 2건 이상 반복 보고된 약물 중 dapsone이 21건으로 가장 많았고, acetaminophen 16건, ciprofloxacin 12건 순이었다. 그 외 cefaclor, cefepime, nafcillin이 각 5건, aspirin, atorvastatin, lan-soprazole, pantoprazole이 각 4건, acetaminophen/tramadol, cefazolin, cefotetan, clonazepam, cycloserine, imipenem/cilastatin, para-aminosalicylic acid, pyridoxine, ranitidine, ticarcillin/ clavulanate가 각 3건, acetylcysteine, cefditoren, cefpodoxime, cefprozil, famciclovir, famotidine, lorazepam, metformin, me-thylprednisolone, naproxen/esomeprazole, rituximab이 각 2건이었다.
본 연구는 KoSCAR 레지스트리에 2회 이상 SJS/TEN, DRESS의 원인 약물로 등록된 약제 중 SJS/TEN 23종(21.1%), DRESS 49종(57.6%)이 국내 허가사항에 반영이 되어있지 않음을 확인하여, 허가사항 갱신을 위한 후속조치가 필요함을 확인하였다.
약물과 이상사례 간의 새롭게 알려진 잠재적 인과관계 또는 알려진 관계의 새로운 측면을 제시하는 유의미한 정보로 판단될 경우 실마리정보로 분류되어 허가사항에 반영된다.10) 하지만 SCAR와 같이 발생률이 매우 낮은 유해반응의 경우, 대다수 시판 후 상당한 시간이 경과된 후 발견되며 증례의 수가 적기 때문에, 허가사항에 반영되기까지 시간이 지체된다. SCAR와 같이 1,000,000명 단위로 발생하는 유해반응은 시판 전 임상시험을 통해 허가사항에 반영되는 것이 불가능에 가깝다.11,12) 따라서 본 연구는 KoSCAR 레지스트리에 원인 약제로 등록된 약물들의 국내외 허가사항을 분석하고, 증례보고서 등의 자료를 살펴 SCAR의 신속한 허가사항 반영에 근거를 제시하고자 하였다.
SJS와 TEN은 같은 병태생리를 보이며 피부 박리가 발생한 체표면적 비율의 차이로 임상적인 중증도를 구분한 것이므로 허가사항에 함께 반영되는 것이 이상적이다. KoSCAR 레지스트리에 SJS/TEN으로 각각 4건, 2건 등록되어 있는 cephalexin과 deflazacort는 국내 허가사항에 TEN만 반영되어 있어 SJS를 허가사항에 업데이트해야 할 필요가 있다. Cephalexin의 경우 해외에서 SJS, TEN 증례 보고가 각 1건씩 있어 허가사항 반영의 근거를 뒷받침했다.13,14) 국내 허가사항에 SJS만 반영되어 있는 gabapentin, pregabalin의 경우에도 KoSCAR 레지스트리에 TEN이 각 2건, 1건 기록되어 있었다. 일본인 소아환자에서 항경련제 사용 후 발생한 SJS/TEN 195건을 후향적으로 분석한 논문에서 gabapentin, pregabalin은 SJS/TEN 발생과 유의한 상관관계가 있는 것으로 나타났고, gabapentin은 분석된 항경련제 중 TEN 발생과 가장 높은 상관관계를 나타냈다고 보고되었다.15) SJS의 허가사항만 반영되어 있는 또 다른 약물인 tramadol은 SJS-TEN overlap으로 1건 기록되어 있었고, US FDA 허가사항, MicromedexⓇ 정보에 SJS, TEN이 모두 함께반영되어 있었다. 따라서 gabapentin, pregabalin, tramadol 모두 TEN의 허가사항 반영이 필요함을 알 수 있었다.
SJS/TEN의 국내 허가사항 미반영, US FDA 허가사항 반영 약제로 보고된 propranolol, risperidone은 MicromedexⓇ에도SJS/TEN이 반영되어 있었다. Risperidone의 경우, 해외에서 해당 약제에 의한 SJS, TEN의 증례가 각 1건씩 보고된 바 있어 허가사항 반영 필요성의 근거가 될 것이다.16,17)
DRESS의 원인 약제 중 국내 허가사항에는 반영되어 있지 않았으나, US FDA 허가사항에는 기반영되어 있었던 약제 6종 중 4종이 non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) 계열의 진통소염제였다. 해당 NSAID계 진통소염제의 국내 허가사항에는 명확히 DRESS라고 표현되어 있지는 않았으나, ‘전신적인 징후(예, 호산구증가증, 발진)가 발현되거나 비정상적인 간기능 검사 또는 신기능 검사 결과가 지속되거나 악화되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다’ 또는 ‘전신적인 징후(예: 호산구증가증, 발진)가 발현되는 경우에는 이 약의 투여를 중지한다’라는 문구가 반영되어 있었다. 또한 해당 약물들은 MicromedexⓇ 의 정보에도 DRESS가 포함되어 있는 등, 향후 국내 허가사항에 DRESS가 명확하게 명시되어야 할 근거를 제시하였다.
이 밖에 SJS/TEN의 국내 및 US FDA 허가사항에 미반영 되어있는 원인 약제에 대해 증례보고 또는 허가사항 반영에 근거가 되는 자료들을 살펴보았다. MicromedexⓇ에 SJS/TEN의 정보가 기재되어 있던 ethambutol은 SJS, TEN이 해외에서 각 1건씩 증례로 보고된 바 있어 ethambutol의 국내 허가사항 반영의 정당성을 뒷받침하였다.18,19) SJS/TEN, DRESS 모두 허가사항에 반영되어 있지 않으나 레지스트리에 2회 이상 보고된 clonazepam (SJS/TEN 3건, DRESS 3건)은 WHO의 VigibaseⓇ 자료를 토대로 분석한 논문에서 lorazepam (SJS/TEN 1건, DRESS 2건)과 함께 아시아인에게 SCAR 유발 가능성이 높은 약제로 소개된 바 있다.20) 또한 일본인 소아 환자를 대상으로 한 연구에서는 clonazepam 사용과 SJS 유발의 유의한 상관관계를 제시했다.15) Doxorubicin의 경우, 단일 성분 약제는 국내 및 US FDA 허가사항, MicromedexⓇ에 SCAR가 반영되어 있지않았으나, liposomal doxorubicin은 국내 및 US FDA의 허가사항, MicromedexⓇ에 SJS/TEN이 반영되어 있었다. Doxorubicin은 타항암제와 함께 투약하는 항암요법이 많으므로 SCAR 발생 시 원인 약제로의 규명에 어려움이 있지만, liposomal doxo-rubicin에 의한 SJS/TEN이 허가사항에 반영되었음을 고려할 때 doxorubicin의 SJS/TEN의 유발 가능성을 배제할 수 없다.
DRESS의 국내 및 US FDA 허가사항에 미반영 되어있는 원인 약제 중 증례보고서 및 허가사항 반영에 근거가 되는 자료들을 살펴보았다. Dapsone은 국내, US FDA 모두에서 TEN의 허가사항만 반영되어 있으나 KoSCAR 레지스트리에서 dapsone에 의한 사례 21건 모두 DRESS였다. 이 중 15건(71.4%)은 probable 이상의 인과성 평가 결과를 받았으며, 18건(85.7%)이 단일 원인 약제로 등록되었다(표 2). Dapsone에 의한 DRESS는 유병률이 1.4%로 알려져 있을 정도로 연구가 많이 되어있고,21) 다수의 증례가 보고된 바 있다.22,23) 또한 dapsone의 DRESS는 태국인, 중국인, 한국인에서 HLA-B*13:01 유전자와의 높은 연관성도 밝혀진 바 있으므로 dapsone의 국내 허가사항에 DRESS가 조속히 반영될 필요가 있다.24-27) Dapsone다음으로 많이 보고된 acetaminophen의 경우, 해당 약물로 인해 유발된 DRESS의 증례를 찾기 어려웠고, 이는 acetamino-phen이 진통, 해열을 위해 매우 흔히 쓰이는 약제이기 때문일 것으로 추측했다. Ciprofloxacin에 의한 DRESS는 다양한 증례들이 해외에서도 보고된 바 있었다.28-30) 해당 증례들은 허가사항 반영의 근거가 될 수 있다고 판단하였다. 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor, 이하 PPI)의 경우, lansoprazole에 의한 DRESS로 의심되는 증례보고가 있고,31) pantoprazole, eso-meprazole과 같은 PPI를 DRESS의 원인 약제로 명확히 밝힌 증례가 보고된 바 있다.32) 해당 논문에서는 첩포검사를 통해 esomeprazole에 의한 DRESS임을 우선 밝혔으며, 한달 후 다양한 PPI로 첩포검사를 시행했다. 그 결과 pantoprazole, ome-prazole에서 교차반응을 나타냄이 확인되었다. 이는 PPI뿐만 아니라 naproxen/esomeprazole 복합제에도 허가사항 반영의 필요성의 근거가 된다. Naproxen에 의한 DRESS는 US FDA 허가사항에 반영되어 있고, esomeprazole을 명확한 원인 약제로 하는 DRESS가 증례보고 또한 된 바 있으므로, 국내 허가사항에도 DRESS가 반영될 필요가 있다고 판단하였다. Rifampin, iso-niazid, pyrazinamide, ethambutol과 같은 1차 항결핵제가 아닌 cycloserine에 의한 DRESS 발병 사례가 보고된 바 있으며, 완치 후 첩포검사를 통해 cycloserine이 원인 약제임을 명확히 하였다.33) 이와 같은 증례 보고는 cycloserine의 허가사항 반영 여부의 재고 필요성을 제시한다. Cephalosporin계 항생제와 관련된 DRESS의 경우 주로 3세대 cephalosporin계 항생제에서 발현되고,34) 원인 약제가 명확히 cefpodoxime인 DRESS 증례가 보고된 바 있어 cefpodoxime의 허가사항에 DRESS의 반영이 필요할 것으로 보인다.35) 그 외 atorvastatin의 경우, DRESS의 원인 약제로 보고된 증례가 2건 있었다.36,37) 또한 ranitidine에 의한 DRESS임이 명확히 밝혀진 증례가 발표되었으며, 해당 논문의 환자는 cimetidine에 대해서도 지연형 과민반응을 보여 atorvastatin과 ranitidine의 허가사항에 DRESS 반영의 근거로 활용할 수 있을 것이다.38)
Table 2 . Aspects of registered dapsone cases in KoSCAR registry.
| Drug | SCAR registry | Culprit drugs including dapsone | WHO-UMC causality assessment | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| SJS/TEN | DRESS | Dapsone only | Two or more | Certain | Probable | Possible | |
| Dapsone | 0 | 21 | 18 | 3 | 1 | 14 | 6 |
SJS, Stevens-Johnson Syndrome; TEN, Toxic Epidermal Necrolysis; DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms; WHO-UMC, World Health Organization-Uppsala Monitoring Center..
본 연구는 다기관에서 자발적으로 보고하여 구성된 KoSCAR 레지스트리를 토대로 후향적으로 분석하였다. 이 연구는 허가사항 반영의 근거를 마련하고자 진행한 연구이며, 일정 횟수 이상 보고된 약제에 대해 조사하였기 때문에 분석하고자 하는 자료의 신뢰도를 중요시 여겼다. 자료 분석 시 사용한 KoSCAR 레지스트리는 다기관에서 발생한 사례를 환자별로 정리하여 중복되는 환자들을 배제하고 구축된 레지스트리인 반면, 약물이상반응 분석에 빈번히 이용되는 한국의약품안전관리원의 의약품부작용보고원시자료(Korea Adverse Event Reporting System Database, KAERS Database)는 전국의 각 기관에서 발생한 사례가 자발적으로 보고된 대규모 자료이다. 따라서 환자가 전원을 가거나 또는 다른 이유로 타기관을 방문하는 경우 중복 보고의 가능성이 우려되었다. 또한 KAERS Database의 경우, 해당 사례의 진단 여부가 불명확하고, 자료 분석 시 자료를 재검토할 수 없기 때문에 명확한 진단을 바탕으로 구축된 KoSCAR 레지스트리의 사례가 허가사항 반영의 증거로 더 적합하다고 판단하였다. 마지막으로, KoSCAR 레지스트리는 SCAR 연구를 위해 설계된 자료이기 때문에, KAERS Database 대비 건수는 적었으나 원인 약제의 복용 시작, 종료 날짜, 증상 발생 날짜, 임상증상에 대한 기록이 매우 세밀하게 기술되어 있어 각 사례에 대한 신빙성이 더 높다고 판단하였다.
그럼에도 불구하고, SCAR의 특성상 원인 약물 재투여 및 확진이 어려워, 원인 약제와 발생한 SCAR 사이에 명확한 인과성 확립에 한계가 있었다. 따라서 한가지 사례에 여러 가지 약제가 의심 원인 약물로 보고되어 실제 원인 약물이 아닌 약제가 포함될 가능성이 상당하다. 이러한 제한점을 보완하고자 2회 이상 반복 보고된 사례로 분석하였다. 향후 이러한 제한점을 보완하기 위해서는 SCAR 완치 후 피내반응검사, 첩포검사와 같은 원인 약제 규명 방법을 이용하여 명확한 원인 약물들로 분석한다면 보다 객관적인 근거를 확보할 수 있을 것이다.39,40)
이상반응의 실마리 정보 생성 및 허가사항 반영은 약물이상반응 발생 시 원인 약제의 빠른 규명을 돕고, 이는 SCAR와 같이 원인 약제를 초기에 중단해야 하는 경우 매우 중요한 정보이다.5) 시판 후의 허가사항 반영은 양질의 약물감시(pharmaco-vigilance)를 통해서 이루어지며, 환자와 의료진의 안전하고, 비용 효과적인 약물 사용을 돕는다.41) 따라서 SCAR 발생 시의 면밀한 모니터링과 데이터 기록, 약물과 SCAR 발생 사이의 명확한 인과성 평가와 같은 약물감시의 필수 자료를 지속적으로 관리, 축적, 보고할 필요가 있다.42)
국내에서 최초로 10년을 아우르는 KoSCAR 레지스트리를 토대로 SCAR의 원인 약제가 될 수 있는 약물들의 허가사항을 비교, 분석하여 국내 허가사항에 미반영 되어있는 약제들의 발생 건수를 제시하고, 허가사항 반영에 도움이 되고자 근거를 제시하였다. 이러한 근거들을 바탕으로, SCAR와 같은 중증유해사례가 허가사항에 반영된다면, 의약품의 안전한 사용 및 SCAR 발생 시 원인 약제의 중단 및 빠른 대처에 도움이 될 것이다.
본 연구는 2021년도 식품의약품안전처의 예산으로 수행된 연구이며 이에 감사드립니다(21182한임평296).
Table 1 Drugs listed in the KoSCAR registry but missing from the Korean MFDS in 2021
| Drug | SJS/TEN | DRESS | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| MFDS (N) | US FDA | MicromedexⓇ | MFDS (N) | US FDA | MicromedexⓇ | |
| Acetylcysteine | X (5) | X | X | X (2) | X | X |
| Amikacin | X (2) | X | X | X (1) | X | X |
| Amitriptyline | X (2) | X | X | X (1) | X | X |
| Clonazepam | X (3) | X | X | X (3) | X | X |
| Colchicine | X (5) | X | X | X (0) | X | X |
| Cycloserine | X (0) | X | O† | X (3) | X | X |
| Diazepam | X (3) | X | X | X (1) | X | X |
| Doxorubicin | X (2) | X | X | X (1) | X | X |
| Lorazepam | X (1) | X | X | X (2) | X | X |
| Megestrol | X (2) | X | X | X (0) | X | X |
| Metformin | X (0) | X | X | X (2) | X | X |
| Nafcillin | X (1) | X | X | X (5) | X | X |
| Para-aminosalicylic acid | X (0) | X | X | X (3) | X | X |
| Pseudoephedrine | X (5) | X | X | X (0) | X | X |
| Pyridoxine | X (0) | X | X | X (3) | X | X |
| Acetaminophen/chlorzoxazone | X (2) | NA | NA | X (0) | NA | NA |
| Afloqualone | X (0) | NA | NA | X (2) | NA | NA |
| Alibendol | X (3) | NA | NA | X (0) | NA | NA |
| Cefazedone | X (6) | NA | NA | X (2) | NA | NA |
| Doxofylline | X (2) | NA | NA | X (2) | NA | NA |
| Eperisone | X (1) | NA | NA | X (3) | NA | NA |
| Kanamycin | X (0) | NA | X | X (2) | NA | X |
| Levodropropizine | X (3) | NA | X | X (1) | NA | X |
| Levosulpiride | X (2) | NA | NA | X (0) | NA | NA |
| Limaprost | X (2) | NA | NA | X (1) | NA | NA |
| Mosapride | X (3) | NA | NA | X (1) | NA | NA |
| Netilmicin | X (2) | NA | X | X (1) | NA | X |
| Oxiracetam | X (0) | NA | NA | X (2) | NA | NA |
| Prothionamide | X (0) | NA | NA | X (3) | NA | NA |
| Rebamipide | X (3) | NA | X | X (0) | NA | X |
| Lithium* | X (0) | X | X | X (2) | O | X |
| Methylprednisolone | X (0) | O | X | X (2) | X | X |
| Propranolol* | X (2) | O | O | X (0) | X | X |
| Risperidone* | X (2) | O | O | X (0) | X | X |
| Acetaminophen | O (41) | O | O | X (16) | X | X |
| Acetaminophen/tramadol | O (9) | O | O | X (3) | X | X |
| Aspirin | O (5) | O | O | X (4) | X | X |
| Atorvastatin | O (3) | O | X | X (4) | X | X |
| Cefaclor | O (26) | O | O | X (5) | X | X |
| Cefazolin | O (2) | O | O† | X (3) | X | X |
| Cefditoren | O (2) | O | O | X (2) | X | X |
| Cefepime | O (2) | O | O | X (5) | X | X |
| Cefotetan | O (2) | O | O | X (3) | X | X |
| Cefpodoxime | O (4) | O | O | X (2) | X | X |
| Cefprozil | O (1) | O | O† | X (2) | X | X |
| Ciprofloxacin | O (16) | O | O | X (12) | X | X |
| Dapsone | O (0) | O‡ | O‡ | X (21) | X | X |
| Famciclovir | O (1) | O | O | X (2) | X | X |
| Famotidine | O (4) | O | O | X (2) | X | X |
| Imipenem/cilastatin | O (2) | O | O | X (3) | X | X |
| Lansoprazole | O (2) | O | O | X (4) | X | X |
| Naproxen/esomeprazole | O (0) | O | NA | X (2) | X | NA |
| Pantoprazole | O (3) | O | O | X (4) | X | X |
| Ranitidine | O (5) | X | O | X (3) | X | X |
| Rituximab | O (0) | O | O | X (2) | X | X |
| Ticarcillin/clavulanate | O (0) | O | O | X (3) | X | X |
| Aceclofenac | O (11) | NA | X | X (8) | NA | X |
| Cefpiramide | O (0) | NA | NA | X (3) | NA | NA |
| Pelubiprofen | O (0) | NA | NA | X (2) | NA | NA |
| Pentazocine | O (0) | NA | X | X (2) | NA | X |
| Phenobarbital | O (2) | NA | O | X (7) | NA | X |
| Etodolac* | O (1) | O | O | X (2) | O | O |
| Mefenamic acid* | O (11) | O | O | X (2) | O | O |
| Meloxicam* | O (4) | O | O | X (4) | O | O |
| Metronidazole* | O (1) | O | O | X (2) | O | X |
| Naproxen* | O (8) | O | O | X (2) | O | O |
| Ethambutol | X (11) | X | O | O (46) | X | O |
| Pyrazinamide | X (11) | X | X | O (34) | X | X |
*labeled differently between MFDS and US FDA, † among SJS/TEN, only SJS is labeled, ‡ among SJS/TEN, only TEN is labeled. O/X, L abeling status of SJS/ TEN or DRESS; N , Number of times registered as a culprit drug in KoSCAR registry; SJS, Stevens-Johnson Syndrome; TEN, Toxic Epidermal Necrolysis; DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms; MFDS, Ministry of Food and Drug Safety in Korea; US FDA, United States Food and Drug Administration; NA, Not Available.
Table 2 Aspects of registered dapsone cases in KoSCAR registry
| Drug | SCAR registry | Culprit drugs including dapsone | WHO-UMC causality assessment | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| SJS/TEN | DRESS | Dapsone only | Two or more | Certain | Probable | Possible | |
| Dapsone | 0 | 21 | 18 | 3 | 1 | 14 | 6 |
SJS, Stevens-Johnson Syndrome; TEN, Toxic Epidermal Necrolysis; DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms; WHO-UMC, World Health Organization-Uppsala Monitoring Center.
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