Ex) Article Title, Author, Keywords
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Journal of Pharmacoepidemiology and Risk Management 2021; 13(2): 62-69
Published online September 30, 2021 https://doi.org/10.56142/2021.13.2.62
Copyright © Korean Society for Pharmacoepidemiology and Risk Management.
Hyun Jee Kim1,2,3, Hyun Hwa Kim1,2,3, Soobeen Park1,2,3, Hui Jong Yeom1,2,3, Ji Young Jang1,2,3, Ga-yoon Park1,2, Hye-Ryun Kang1,4,5, Dong Yoon Kang1
김현지1,2,3, 김현화1,2,3, 박수빈1,2,3, 염희종1,2,3, 장지영1,2,3, 박가윤1,2, 강혜련1,4,5, 강동윤1,2
Correspondence to:Dong Yoon Kang, MD, PhD
Drug Safety Monitoring Center, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea
Tel: +82-2-2072-2865, Fax: +82-2-2072-3644
E-mail: kdy@snu.ac.kr
This is an Open-Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Objective: The Seoul National University Hospital Drug Safety Monitoring Center performed a prospective survey regarding adverse reactions after the second dose of the adenovirus-vectored vaccine (ChAdOx1 nCoV-19) in healthcare workers. This survey was used to provide information about the frequency, onset, recovery time of the reactions and to compare the degree of intensity of the reactions after the first dose and second doses of the vaccine. Methods: Healthcare workers (HCWs) received two doses of ChAdOx1 vaccine from March to June 2021 at a tertiary hospital. The recipients were asked to report adverse reactions through a mobile self-report questionnaire seven days after the second dose of the vaccine. Results: A total of 6,840 HCWs received two doses of ChAdOx1 vaccine and 3,248 HCWs answered the self-report questionnaire. Among the 3,248 survey participants, only 600 (18.5%) reported to have experienced adverse reactions. The incidence of adverse reactions was significantly higher in females and in younger age groups. The most frequently reported symptoms were injection site pain, myalgia and arthralgia. The intensity of all adverse reactions was milder after the second dose compared to the first dose of the vaccine. Although most adverse reactions resolved within three days, neurologic, cardiac, vascular, and skin reactions lasted longer. Conclusion: Females and younger age groups experienced more adverse reactions following the second dose of the ChAdOx1 vaccine and the intensity of all adverse reactions were milder after the second dose compared to the first.
KeywordsCOVID-19, Vaccination, Adverse reaction, ChAdOx1
현재 대한민국은 집단면역 형성을 위해서 전국민 코로나바이러스감염증-19 (coronavirus disease 2019, COVID-19) 백신 예방접종 사업이 진행 중에 있다. 식품의약품안전처에서 승인을 받은 COVID-19 백신은 화이자, 모더나에서 제조한 mRNA 백신 및 얀센, 아스트라제네카에서 제조한 바이러스벡터 백신이 있다. 아스트라제네카 백신은 ChAdOx1 벡터를 사용하며, 4-12주의 간격을 두고 총 2회에 걸쳐 투약해야 한다.1) ChAdOx1 백신의 안전성은 대규모 임상시험을 통해서 알려졌지만, 현재까지 1차 및 2차에서 발생하는 이상반응의 중증도를 비교한 연구결과는 없다.2) 또한 ChAdOx1 백신 2차 접종 후 이상반응 발생 및 회복 시기에 대해서 알려진 바 없다. 서울대학교병원 교직원은 의료기관종사자로서 코로나19 백신을 우선적으로 접종 받았으며, 2021년 3월부터 6월까지 ChAdOx1 1차 및 2차를 예방접종을 시행하였다. 서울대학교병원 약물안전센터에서는 전향적인 설문지를 기반으로 한 연구를 시행하여, 2차 접종과 관련된 이상반응에 대한 정보를 수집하고, 이상반응 발생시기, 회복시기, 중증도 및 1차 접종과의 중증도 비교에 대한 분석을 시행했다.
본 연구는 서울대학교병원 의학연구윤리심의위원회의 승인을 득하여 진행하였다. ChAdOx1 2차 접종을 마친 모든 교직원에게 핸드폰을 통해 자가응답 형식의 설문지를 발송하였다(Supplementary Table 1). 예방접종을 2차까지 완료한 설문응답자의 성별, 나이, 이상반응 발생여부, 이상반응에 대한 처치, 발생시점 및 회복시점, 1차랑 비교했을 때 이상반응의 중증도에 대한 정보를 수집하였다. ChAdOx1의 허가사항상 흔하게 또는 매우 흔하게 발생하는 이상사례는 모두 설문지에 포함시켰다. 이상반응의 중증도는 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0에 따라서 경증, 중등증, 중증으로 평가하였다. 2차 접종 후 이상반응이 있는 군과 없는 군을 성별 및 나이에 따라서 비교하였다. 범주형 변수는 Pearson’s chi-squared test 및 Fisher’s exact test를 통해 비교하였다. 모든 이상반응은 MedDRA 24.0 용어체계를 사용하였으며, 대표용어(preferred term, PT) 수준에서 적용하였으며, 용어 매칭을 위해 계층분석을 적용하였다. p값이 0.05 미만인 경우, 통계적으로 유의하다고 판단하였다.
총 6,840명의 설문응답자가 ChAdOx1 백신을 2차까지 접종 완료하였으며, 3,248명이 2차 접종 후 설문지에 응답을 하였다. 응답자의 평균 연령은 39.6세였으며, 2,378명(73.2%)이 여성이었다. 전체 응답자 중 600명은(18.5%) 2차 접종 후 이상반응을 경험하였다고 응답하였다. 이상반응을 경험한 설문응답자와 이상반응을 경험하지 않은 설문응답자를 비교했을 때 여자가 많았고(84.2 vs. 70.8%), 젊은 연령군이 많았다(각각 p < 0.05).
국소 이상반응 중에서는 가장 빈번하게 호소한 증상은 기관계 대분류(System Organ Class, SOC) 중에서 전신 장애 및 투여 부위 병태가 가장 많았으며, 신경계 장애, 근골격 및 결합 조직 장애 순이었다. 대표 용어로 분류 했을 때, 주사 부위 통증이 72.2%로 가장 많았으며, 전신 근육 통증(51.5%), 두통(43.0%), 권태(34.8%), 말초 신경 병증(17.3%) 순으로 발생하였다. 대부분의 증상이 여성에서 통계적으로 유의하게 높은 빈도로 발생하였으며, 젊은 연령에서 더 빈번하게 발생하는 추세를 보였다(표 1).
Table 1 Frequency of adverse reactions after the second dose of ChAdOx1
Variables | Sex | p | Age group | p for | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Female trend (n = 2,378) | Male (n = 870) | 20s (n = 644) | 30s (n = 1,069) | 40s (n = 884) | 50s (n = 575) | 60s (n = 76) | |||
Adverse reactions | |||||||||
Any | 505 | 95 | < 0.05 | 122 | 232 | 165 | 77 | 4 | < 0.05 |
General disorders and administration site conditions | |||||||||
Injection site pain | 373 | 60 | < 0.05 | 98 | 169 | 116 | 48 | 2 | < 0.05 |
Injection site irritation | 45 | 3 | < 0.05 | 12 | 20 | 9 | 7 | 0 | 0.42 |
Injection site burning | 80 | 10 | < 0.05 | 24 | 33 | 28 | 5 | 0 | < 0.05 |
Injection site induration | 4 | 0 | 0.58 | 0 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0.55 |
Generalised oedema | 33 | 2 | < 0.05 | 11 | 12 | 5 | 7 | 0 | 0.27 |
Malaise | 186 | 23 | < 0.05 | 49 | 84 | 50 | 25 | 1 | < 0.05 |
Chills | 115 | 20 | < 0.05 | 42 | 49 | 33 | 10 | 1 | < 0.05 |
Pyrexia | 505 | 95 | < 0.05 | 122 | 232 | 165 | 77 | 4 | < 0.05 |
> 38℃ | 36 | 2 | < 0.05 | 15 | 12 | 10 | 1 | 0 | < 0.05 |
Skin and subcutaneous tissue disorders | |||||||||
Urticaria | 22 | 7 | 0.91 | 6 | 12 | 8 | 3 | 0 | 0.80 |
Pruritus | 48 | 6 | < 0.05 | 11 | 22 | 12 | 8 | 1 | 0.79 |
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | |||||||||
Dyspnea | 20 | 0 | < 0.05 | 4 | 5 | 10 | 1 | 0 | 0.22 |
Wheezing | 2 | 1 | 1.00 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0.45 |
Gastrointestinal disorders | |||||||||
Nausea | 90 | 8 | < 0.05 | 21 | 42 | 24 | 9 | 2 | 0.09 |
Vomiting | 14 | 0 | < 0.05 | 3 | 5 | 6 | 0 | 0 | 0.35 |
Diarrhea | 23 | 8 | 1.00 | 10 | 11 | 8 | 2 | 0 | 0.28 |
Cardiovascular disorders, vascular disorders | |||||||||
Palpitations | 58 | 10 | < 0.05 | 15 | 21 | 21 | 9 | 2 | 0.78 |
Hypotension | 7 | 1 | 0.69 | 2 | 4 | 2 | 0 | 0 | 0.68 |
Nervous system disorders | |||||||||
Dizziness | 125 | 10 | < 0.05 | 31 | 53 | 34 | 16 | 1 | 0.15 |
Headache | 236 | 21 | < 0.05 | 61 | 96 | 65 | 34 | 1 | < 0.05 |
Neuropathy | 90 | 16 | < 0.05 | 24 | 48 | 24 | 8 | 2 | < 0.05 |
Musculoskeletal and connective tissue disorders | |||||||||
Generalised muscle aches | 268 | 41 | < 0.05 | 62 | 113 | 96 | 37 | 1 | < 0.05 |
Others | |||||||||
Spotting between menses | 7 | 0 | 0.20 | 0 | 4 | 3 | 0 | 0 | 0.37 |
Lower limb edema | 6 | 1 | 0.68 | 1 | 3 | 3 | 0 | 0 | 0.74 |
Bruise | 10 | 0 | 0.71 | 1 | 6 | 1 | 2 | 0 | 0.47 |
이상반응에 대해 받은 처치로는 응급실 방문 및 입원 치료 6명(1.0%), 외래 진료 50명(8.3%), 자가 약물 복용이 371명(61.8%), 특별한 치료없음이 181명(30.2%)이었다. 응급실 방문 및 입원 치료를 받은 6명은 모두 여성으로, 20대 1명, 30대 2명, 40대 1명, 50대 2명이었다. 이중 5명은 응급실로 내원하였으며, 주증상은 각각 지각 이상, 두통, 과다 환기, 조음 장애, 흉통 및 두근거림 등이었다.
기관계 대분류별 발생시기를 살펴보면 접종 부위 외 피부 조직 장애를 제외한 모든 이상반응은 접종 당일에 가장 많이 발생하였다(51.4-80.6%). 피부 조직 장애의 경우 다른 계통과 달리 접종당일(30.4%)보다 접종 1일 후(40.2%) 발생이 많은 것으로 확인되었다. 가장 많이 발생한 전신장애의 경우(n = 448) 접종 당일부터 익일 사이 발생한 분율(97.8%)이 가장 높았다(그림 1).
발열의 경우 가장 빨리 회복되는 경향을 보여 접종 3일째에는 94.4%의 환자가 회복되었으며 7일째에는 99.5%의 응답자가 회복되었다. 그 외 이상반응들도 접종 후 3일째까지 57.4- 78.9%가 회복되었으며 신경계 장애, 심혈관계 장애 및 피부 조직 장애는 7일때까지 회복되지 않은 경우는 각각 26.0%, 22.1%, 21.8%이었다(그림 2).
2차 접종 후 발생한 이상반응의 중증도를 CTCAE 기준에 따라서 분류했을 때 주사부위, 피부 조직 장애, 호흡기 장애, 위장관 장애, 심혈관계 장애는 80% 이상이 경증의 반응이었으나, 신경계 장애 및 근골격 및 결합 조직 장애는 중등증의 이상반응이 차지하는 비율이 각각 40.4%, 35.7%로 확인되었다(표 2).
Table 2 Severity of adverse reactions after the second dose of ChAdOx1 according to system organ classes
System organ class | Mild | Moderate | Severe |
---|---|---|---|
General disorders and administration site conditions | 397 (93.4%) | 26 (6.1%) | 0 |
Pyrexia | 118 (63.1%) | 69 (36.9%) | 0 |
Skin and subcutaneous disorders | 85 (87.6%) | 12 (12.4%) | 0 |
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | 38 (95.0%) | 1 (2.5%) | 1 (2.5%) |
Gastrointestinal disorders | 102 (81.6%) | 23 (18.4%) | 0 |
Cardiac and vascular disorders | 70 (88.6%) | 9 (11.4%) | 0 |
Nervous system disorders | 204 (59.6%) | 138 (40.4%) | 0 |
Musculoskeletal and connective tissue disorders | 199 (64.3%) | 110 (35.7%) | 0 |
1차 접종과 이상반응의 중증도를 비교하는 질문에 대해서는, 열을 포함한 전신 장애 및 투여 부위 병태, 근골격 및 결합 조직 장애는 1차때보다 2차때 증상의 중증도가 경미했다는 응답이 70% 이상으로 우세하였으나, 신경계 장애, 위장관 장애, 피부 조직 장애, 심혈관계 장애 및 호흡기 장애는 1차때보다 증상의 중증도가 경미했다는 응답률은 이보다 낮았다(그림 3).
ChAdOx1 백신 2차 접종 후 이상반응에 대해서 전향적인 설문지 조사를 시행하였을 때, 전체 접종자 중 18.5%가 이상반응을 경험하였다고 응답하였다. 이는 국내 다른 의료기관에서 ChAdOx1 백신 1차 접종 후 이상반응이 있었다고 응답한 비율에 비해서는 현저히 낮다.3,4) 이러한 차이는 기존의 ChAdOx1 1상 및 2상 임상시험 결과에서 밝혀졌듯이 ChAdOx1 백신의 추가 접종에서 백신에 대한 반응원성(reactogenicity)이 감소하여염증반응으로 인해 발생하는 전신 증상이 유의하게 적게 나타나기 때문으로 생각된다.5-7) 설문지 응답시점 역시 영향을 미쳤을 수 있다. 국내 한 의료기관에서는 ChAdOx1 백신 1차 접종 후 3일내에,3) 다른 기관은 접종 후 5-13일 후에 설문지에 응답을 하였다.4) 국내 다른 연구에서도 ChAdOx1 백신 1차 접종 후 시행한 설문지 결과에 따르면 3일이내 대부분의 이상반응의 빈도가 감소한다고 보고한 것처럼,3) 본 연구에서는 2차 접종 후 7일내에 많은 백신 관련 이상반응이 호전되어 이상반응이 발생하지 않았다고 응답한 비율이 높다고 보인다. 이상반응이 있다고 응답한 접종자는 통계적으로 유의하게 젊고, 여성의 비율이 높았다. 이러한 차이는 ChAdOx1 1차 접종 및 mRNA 백신인 BNT162b2 2차 접종 후에 동일하게 발견되었다. 또한 코로나19 및 독감 예방접종 이후에 알레르기성 반응을 보고한 비율이 여성에서 더 높았다.8,9) 이러한 차이는 여성들이 이상반응 보고에 더 적극적일 가능성과 성별에 따른 실제 면역학적 반응의 차이를 모두 시사한다.10)
이상반응의 증상에 따른 빈도는 국내에서 ChAdOx1 백신 1차 접종 후 발생한 이상반응에 대해서 발표한 연구결과와 동일하게 국소 증상 중에서는 주사부위통증이 72.2%로 가장 높았으며, 전신 증상 중에는 근육통 및 관절통이 51.5%로 가장 높았다.3,4) ChAdOx1의 허가사항상 반영되어 있지 않았지만, 설문지를 통해 신고한 이상반응에는 멍(1.7%), 다리부종 및 월경 사이 출혈이 각각 1.2%로 보고되었다. 일본에서 29,846명의 9-15세 여성에게 인유두종 바이러스(human papillomavirus, HPV) 예방접종 이후 전향적 설문지를 통해서 이상반응을 분석했을 때, 접종 후 26.3%에서 월경 이상이 보고된 바 있으나, 백신과의 연관성은 없다고 결론 내렸다.11)
ChAdOx1 백신 2차 접종 후 발생하는 이상반응에 대해서 받은 처치로는 자가 약물 복용이 371명(61.8%) 및 치료 안 함이 181명(30.2%)으로 가장 높았으며, 이는 대부분의 이상반응이 경미한 증상이었다는 것을 시사한다. 또한 이상반응 별 발생시기를 살펴보면 피부 조직 장애만 접종 당일이 아닌, 접종 1일후에 가장 많이 발생하는 것으로 나타났다. 이러한 이상반응은 지연형 과민반응의 가능성도 있으나, mRNA 백신 투약 이후 발생하는 지연형 피부반응이 대부분 백신 접종 8일후에 발생하였음을 고려하면,12) 면역계가 관여하는 과민반응보다 일반적인 항염증 반응에 의한 증상일 가능성 역시 고려해야 한다. 대부분의 이상반응은 3일 이내 회복된 것으로 보이지만, 신경계 장애, 심혈관계 장애 및 피부 조직 장애는 접종 후 7일째에도 지속중인 경우가 각각 26.0%, 22.1%, 21.8%로 의료진은 ChAdOx1 백신 2차 접종 후에도 지속되는 신경계 장애, 심혈관계 장애 및 피부 조직 장애에 대해서 유의해야 함을 알려준다. 일반적으로 약물과 이상반응의 인과성에 대해서는 World Health Organization- Uppsala Monitoring Center (WHO-UMC) 평가기준 및 Naranjo algorithm에 따라서 발생할 수 있는 이상반응의 종류와 환자의 기저질환 및 병용약제를 모두 고려하여 판단해야 한다. 그러나 ChAdOx1 백신의 2차 접종 후 이상반응에 대해서는 현재까지 알려진 정보가 제한적이므로 판단이 어려운 부분이 많으며 다양한 가능성을 염두에 두고 평가할 필요가 있을 것으로 생각한다. ChAdOx1 백신 2차 접종 이후 발생한 이상반응들은 대부분 경증의 반응이었으나, 신경계 장애의 40.4%는 중등증이었다. 신경계 장애에는 어지러움, 두통, 말초 신경 병증이 포함되어 있는데, 이 중에서 17.3%의 환자에서 발생한 말초 신경 병증은 기질적 문제의 발생에 대한 추가적인 감별이 필요하다. 과거 연구에 따르면 만성 염증성 신경병증 환자의 약 1.5-11%는 신경학적 증상 발생 8주 이내에 백신을 접종 받은 적이 있다고 하였다.13,14) 또한 체계적 문헌고찰 및 대규모 연구에서 인플루엔자 백신 접종 후 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre Syndrome, GBS) 위험이 100만명당 1건 정도로 유의하게 증가한다고 보고된 바 있다.15-21) 최근에 ChAdOx1 백신 접종 후 발생한 7건의 GBS에 대한 연구도 발표되었으며, 코로나19 예방접종대응추진단 이상반응관리팀 8월 발표자료에 따르면 ChAdOx1 투약 후 GBS 발생이 의심되는 사례는 0.15%로 보고되었다.22,23) 따라서 백신 접종 후 말초 신경 병증에 대해서는 GBS의 가능성을 의심하고 진단 및 신속하고 적절한 처치가 필요하다.
본 연구는 국내에서 처음으로 ChAdOx1 백신 1, 2차 접종 후 발생한 이상반응의 중증도를 비교하였다. 1차 접종과 이상반응의 중증도를 비교하는 질문에 대해서는 ChAdOx1 백신의 반응원성과 연관된 증상인 주사부위 관련 증상, 오한, 근육통, 관절통, 권태감, 발열의 중증도가 1차때 보다 2차때가 경미하다는 응답이 70% 이상으로 우세하였다. 그러나 백신의 반응원성과 연관성이 다소 떨어지는 피부 조직, 호흡기, 위장관, 심혈관, 신경계 이상반응에 대해서는 1차때보다 2차의 증상이 경미하다는 응답은 30-40%로 1, 2차간 증상의 위중도 차이가 상대적으로 낮았다.
본 연구는 ChAdOx1 2차 접종 후에 발생하는 모든 이상반응의 빈도 및 중증도가 1차 접종에 비해서 낮다는 것을 확인하였다. 실제 임상환경에서 발생하는 이상반응의 빈도, 발생시기 및 회복시기에 대해서 파악하고 이를 환자에게 전달하는 과정은 백신 이상반응에 대한 피접종자의 불안을 해소하여 접종율을 높이는 데 도움이 될 수 있다. 또한 임상시험에서는 낮은 빈도로 발견되어 현재 허가사항에 반영되어 있지 않지만, 실제 접종 현장에서는 비교적 높은 빈도로 보고되며 임상적으로도 의미있는 말초신경병증과 같은 이상반응의 발생빈도와 중증도를 파악할 수 있었다. 본 연구를 통해 COVID-19 백신에 대한 근거없는 불안을 해소하여 안전하고 효과적인 예방 접종에 도움이 될 것을 기대한다.
본 연구는 2021년도 식품의약품안전처의 지역의약품안전센터 운영예산으로 수행되었으며 이에 감사드립니다.
Journal of Pharmacoepidemiology and Risk Management 2021; 13(2): 62-69
Published online September 30, 2021 https://doi.org/10.56142/2021.13.2.62
Copyright © Korean Society for Pharmacoepidemiology and Risk Management.
Hyun Jee Kim1,2,3, Hyun Hwa Kim1,2,3, Soobeen Park1,2,3, Hui Jong Yeom1,2,3, Ji Young Jang1,2,3, Ga-yoon Park1,2, Hye-Ryun Kang1,4,5, Dong Yoon Kang1
1Drug Safety Monitoring Center, Seoul National University Hospital, 2Regional Pharmacovigilance Center, Seoul National University Hospital, 3Department of Pharmacy, Seoul National University Hospital, 4Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, 5Institute of Allergy and Clinical Immunology, Seoul National University Medical Research Center, Seoul, Korea
Correspondence to:Dong Yoon Kang, MD, PhD
Drug Safety Monitoring Center, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea
Tel: +82-2-2072-2865, Fax: +82-2-2072-3644
E-mail: kdy@snu.ac.kr
This is an Open-Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Objective: The Seoul National University Hospital Drug Safety Monitoring Center performed a prospective survey regarding adverse reactions after the second dose of the adenovirus-vectored vaccine (ChAdOx1 nCoV-19) in healthcare workers. This survey was used to provide information about the frequency, onset, recovery time of the reactions and to compare the degree of intensity of the reactions after the first dose and second doses of the vaccine. Methods: Healthcare workers (HCWs) received two doses of ChAdOx1 vaccine from March to June 2021 at a tertiary hospital. The recipients were asked to report adverse reactions through a mobile self-report questionnaire seven days after the second dose of the vaccine. Results: A total of 6,840 HCWs received two doses of ChAdOx1 vaccine and 3,248 HCWs answered the self-report questionnaire. Among the 3,248 survey participants, only 600 (18.5%) reported to have experienced adverse reactions. The incidence of adverse reactions was significantly higher in females and in younger age groups. The most frequently reported symptoms were injection site pain, myalgia and arthralgia. The intensity of all adverse reactions was milder after the second dose compared to the first dose of the vaccine. Although most adverse reactions resolved within three days, neurologic, cardiac, vascular, and skin reactions lasted longer. Conclusion: Females and younger age groups experienced more adverse reactions following the second dose of the ChAdOx1 vaccine and the intensity of all adverse reactions were milder after the second dose compared to the first.
Keywords: COVID-19, Vaccination, Adverse reaction, ChAdOx1
현재 대한민국은 집단면역 형성을 위해서 전국민 코로나바이러스감염증-19 (coronavirus disease 2019, COVID-19) 백신 예방접종 사업이 진행 중에 있다. 식품의약품안전처에서 승인을 받은 COVID-19 백신은 화이자, 모더나에서 제조한 mRNA 백신 및 얀센, 아스트라제네카에서 제조한 바이러스벡터 백신이 있다. 아스트라제네카 백신은 ChAdOx1 벡터를 사용하며, 4-12주의 간격을 두고 총 2회에 걸쳐 투약해야 한다.1) ChAdOx1 백신의 안전성은 대규모 임상시험을 통해서 알려졌지만, 현재까지 1차 및 2차에서 발생하는 이상반응의 중증도를 비교한 연구결과는 없다.2) 또한 ChAdOx1 백신 2차 접종 후 이상반응 발생 및 회복 시기에 대해서 알려진 바 없다. 서울대학교병원 교직원은 의료기관종사자로서 코로나19 백신을 우선적으로 접종 받았으며, 2021년 3월부터 6월까지 ChAdOx1 1차 및 2차를 예방접종을 시행하였다. 서울대학교병원 약물안전센터에서는 전향적인 설문지를 기반으로 한 연구를 시행하여, 2차 접종과 관련된 이상반응에 대한 정보를 수집하고, 이상반응 발생시기, 회복시기, 중증도 및 1차 접종과의 중증도 비교에 대한 분석을 시행했다.
본 연구는 서울대학교병원 의학연구윤리심의위원회의 승인을 득하여 진행하였다. ChAdOx1 2차 접종을 마친 모든 교직원에게 핸드폰을 통해 자가응답 형식의 설문지를 발송하였다(Supplementary Table 1). 예방접종을 2차까지 완료한 설문응답자의 성별, 나이, 이상반응 발생여부, 이상반응에 대한 처치, 발생시점 및 회복시점, 1차랑 비교했을 때 이상반응의 중증도에 대한 정보를 수집하였다. ChAdOx1의 허가사항상 흔하게 또는 매우 흔하게 발생하는 이상사례는 모두 설문지에 포함시켰다. 이상반응의 중증도는 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0에 따라서 경증, 중등증, 중증으로 평가하였다. 2차 접종 후 이상반응이 있는 군과 없는 군을 성별 및 나이에 따라서 비교하였다. 범주형 변수는 Pearson’s chi-squared test 및 Fisher’s exact test를 통해 비교하였다. 모든 이상반응은 MedDRA 24.0 용어체계를 사용하였으며, 대표용어(preferred term, PT) 수준에서 적용하였으며, 용어 매칭을 위해 계층분석을 적용하였다. p값이 0.05 미만인 경우, 통계적으로 유의하다고 판단하였다.
총 6,840명의 설문응답자가 ChAdOx1 백신을 2차까지 접종 완료하였으며, 3,248명이 2차 접종 후 설문지에 응답을 하였다. 응답자의 평균 연령은 39.6세였으며, 2,378명(73.2%)이 여성이었다. 전체 응답자 중 600명은(18.5%) 2차 접종 후 이상반응을 경험하였다고 응답하였다. 이상반응을 경험한 설문응답자와 이상반응을 경험하지 않은 설문응답자를 비교했을 때 여자가 많았고(84.2 vs. 70.8%), 젊은 연령군이 많았다(각각 p < 0.05).
국소 이상반응 중에서는 가장 빈번하게 호소한 증상은 기관계 대분류(System Organ Class, SOC) 중에서 전신 장애 및 투여 부위 병태가 가장 많았으며, 신경계 장애, 근골격 및 결합 조직 장애 순이었다. 대표 용어로 분류 했을 때, 주사 부위 통증이 72.2%로 가장 많았으며, 전신 근육 통증(51.5%), 두통(43.0%), 권태(34.8%), 말초 신경 병증(17.3%) 순으로 발생하였다. 대부분의 증상이 여성에서 통계적으로 유의하게 높은 빈도로 발생하였으며, 젊은 연령에서 더 빈번하게 발생하는 추세를 보였다(표 1).
Table 1 . Frequency of adverse reactions after the second dose of ChAdOx1.
Variables | Sex | p | Age group | p for | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Female trend (n = 2,378) | Male (n = 870) | 20s (n = 644) | 30s (n = 1,069) | 40s (n = 884) | 50s (n = 575) | 60s (n = 76) | |||
Adverse reactions | |||||||||
Any | 505 | 95 | < 0.05 | 122 | 232 | 165 | 77 | 4 | < 0.05 |
General disorders and administration site conditions | |||||||||
Injection site pain | 373 | 60 | < 0.05 | 98 | 169 | 116 | 48 | 2 | < 0.05 |
Injection site irritation | 45 | 3 | < 0.05 | 12 | 20 | 9 | 7 | 0 | 0.42 |
Injection site burning | 80 | 10 | < 0.05 | 24 | 33 | 28 | 5 | 0 | < 0.05 |
Injection site induration | 4 | 0 | 0.58 | 0 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0.55 |
Generalised oedema | 33 | 2 | < 0.05 | 11 | 12 | 5 | 7 | 0 | 0.27 |
Malaise | 186 | 23 | < 0.05 | 49 | 84 | 50 | 25 | 1 | < 0.05 |
Chills | 115 | 20 | < 0.05 | 42 | 49 | 33 | 10 | 1 | < 0.05 |
Pyrexia | 505 | 95 | < 0.05 | 122 | 232 | 165 | 77 | 4 | < 0.05 |
> 38℃ | 36 | 2 | < 0.05 | 15 | 12 | 10 | 1 | 0 | < 0.05 |
Skin and subcutaneous tissue disorders | |||||||||
Urticaria | 22 | 7 | 0.91 | 6 | 12 | 8 | 3 | 0 | 0.80 |
Pruritus | 48 | 6 | < 0.05 | 11 | 22 | 12 | 8 | 1 | 0.79 |
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | |||||||||
Dyspnea | 20 | 0 | < 0.05 | 4 | 5 | 10 | 1 | 0 | 0.22 |
Wheezing | 2 | 1 | 1.00 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0.45 |
Gastrointestinal disorders | |||||||||
Nausea | 90 | 8 | < 0.05 | 21 | 42 | 24 | 9 | 2 | 0.09 |
Vomiting | 14 | 0 | < 0.05 | 3 | 5 | 6 | 0 | 0 | 0.35 |
Diarrhea | 23 | 8 | 1.00 | 10 | 11 | 8 | 2 | 0 | 0.28 |
Cardiovascular disorders, vascular disorders | |||||||||
Palpitations | 58 | 10 | < 0.05 | 15 | 21 | 21 | 9 | 2 | 0.78 |
Hypotension | 7 | 1 | 0.69 | 2 | 4 | 2 | 0 | 0 | 0.68 |
Nervous system disorders | |||||||||
Dizziness | 125 | 10 | < 0.05 | 31 | 53 | 34 | 16 | 1 | 0.15 |
Headache | 236 | 21 | < 0.05 | 61 | 96 | 65 | 34 | 1 | < 0.05 |
Neuropathy | 90 | 16 | < 0.05 | 24 | 48 | 24 | 8 | 2 | < 0.05 |
Musculoskeletal and connective tissue disorders | |||||||||
Generalised muscle aches | 268 | 41 | < 0.05 | 62 | 113 | 96 | 37 | 1 | < 0.05 |
Others | |||||||||
Spotting between menses | 7 | 0 | 0.20 | 0 | 4 | 3 | 0 | 0 | 0.37 |
Lower limb edema | 6 | 1 | 0.68 | 1 | 3 | 3 | 0 | 0 | 0.74 |
Bruise | 10 | 0 | 0.71 | 1 | 6 | 1 | 2 | 0 | 0.47 |
이상반응에 대해 받은 처치로는 응급실 방문 및 입원 치료 6명(1.0%), 외래 진료 50명(8.3%), 자가 약물 복용이 371명(61.8%), 특별한 치료없음이 181명(30.2%)이었다. 응급실 방문 및 입원 치료를 받은 6명은 모두 여성으로, 20대 1명, 30대 2명, 40대 1명, 50대 2명이었다. 이중 5명은 응급실로 내원하였으며, 주증상은 각각 지각 이상, 두통, 과다 환기, 조음 장애, 흉통 및 두근거림 등이었다.
기관계 대분류별 발생시기를 살펴보면 접종 부위 외 피부 조직 장애를 제외한 모든 이상반응은 접종 당일에 가장 많이 발생하였다(51.4-80.6%). 피부 조직 장애의 경우 다른 계통과 달리 접종당일(30.4%)보다 접종 1일 후(40.2%) 발생이 많은 것으로 확인되었다. 가장 많이 발생한 전신장애의 경우(n = 448) 접종 당일부터 익일 사이 발생한 분율(97.8%)이 가장 높았다(그림 1).
발열의 경우 가장 빨리 회복되는 경향을 보여 접종 3일째에는 94.4%의 환자가 회복되었으며 7일째에는 99.5%의 응답자가 회복되었다. 그 외 이상반응들도 접종 후 3일째까지 57.4- 78.9%가 회복되었으며 신경계 장애, 심혈관계 장애 및 피부 조직 장애는 7일때까지 회복되지 않은 경우는 각각 26.0%, 22.1%, 21.8%이었다(그림 2).
2차 접종 후 발생한 이상반응의 중증도를 CTCAE 기준에 따라서 분류했을 때 주사부위, 피부 조직 장애, 호흡기 장애, 위장관 장애, 심혈관계 장애는 80% 이상이 경증의 반응이었으나, 신경계 장애 및 근골격 및 결합 조직 장애는 중등증의 이상반응이 차지하는 비율이 각각 40.4%, 35.7%로 확인되었다(표 2).
Table 2 . Severity of adverse reactions after the second dose of ChAdOx1 according to system organ classes.
System organ class | Mild | Moderate | Severe |
---|---|---|---|
General disorders and administration site conditions | 397 (93.4%) | 26 (6.1%) | 0 |
Pyrexia | 118 (63.1%) | 69 (36.9%) | 0 |
Skin and subcutaneous disorders | 85 (87.6%) | 12 (12.4%) | 0 |
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | 38 (95.0%) | 1 (2.5%) | 1 (2.5%) |
Gastrointestinal disorders | 102 (81.6%) | 23 (18.4%) | 0 |
Cardiac and vascular disorders | 70 (88.6%) | 9 (11.4%) | 0 |
Nervous system disorders | 204 (59.6%) | 138 (40.4%) | 0 |
Musculoskeletal and connective tissue disorders | 199 (64.3%) | 110 (35.7%) | 0 |
1차 접종과 이상반응의 중증도를 비교하는 질문에 대해서는, 열을 포함한 전신 장애 및 투여 부위 병태, 근골격 및 결합 조직 장애는 1차때보다 2차때 증상의 중증도가 경미했다는 응답이 70% 이상으로 우세하였으나, 신경계 장애, 위장관 장애, 피부 조직 장애, 심혈관계 장애 및 호흡기 장애는 1차때보다 증상의 중증도가 경미했다는 응답률은 이보다 낮았다(그림 3).
ChAdOx1 백신 2차 접종 후 이상반응에 대해서 전향적인 설문지 조사를 시행하였을 때, 전체 접종자 중 18.5%가 이상반응을 경험하였다고 응답하였다. 이는 국내 다른 의료기관에서 ChAdOx1 백신 1차 접종 후 이상반응이 있었다고 응답한 비율에 비해서는 현저히 낮다.3,4) 이러한 차이는 기존의 ChAdOx1 1상 및 2상 임상시험 결과에서 밝혀졌듯이 ChAdOx1 백신의 추가 접종에서 백신에 대한 반응원성(reactogenicity)이 감소하여염증반응으로 인해 발생하는 전신 증상이 유의하게 적게 나타나기 때문으로 생각된다.5-7) 설문지 응답시점 역시 영향을 미쳤을 수 있다. 국내 한 의료기관에서는 ChAdOx1 백신 1차 접종 후 3일내에,3) 다른 기관은 접종 후 5-13일 후에 설문지에 응답을 하였다.4) 국내 다른 연구에서도 ChAdOx1 백신 1차 접종 후 시행한 설문지 결과에 따르면 3일이내 대부분의 이상반응의 빈도가 감소한다고 보고한 것처럼,3) 본 연구에서는 2차 접종 후 7일내에 많은 백신 관련 이상반응이 호전되어 이상반응이 발생하지 않았다고 응답한 비율이 높다고 보인다. 이상반응이 있다고 응답한 접종자는 통계적으로 유의하게 젊고, 여성의 비율이 높았다. 이러한 차이는 ChAdOx1 1차 접종 및 mRNA 백신인 BNT162b2 2차 접종 후에 동일하게 발견되었다. 또한 코로나19 및 독감 예방접종 이후에 알레르기성 반응을 보고한 비율이 여성에서 더 높았다.8,9) 이러한 차이는 여성들이 이상반응 보고에 더 적극적일 가능성과 성별에 따른 실제 면역학적 반응의 차이를 모두 시사한다.10)
이상반응의 증상에 따른 빈도는 국내에서 ChAdOx1 백신 1차 접종 후 발생한 이상반응에 대해서 발표한 연구결과와 동일하게 국소 증상 중에서는 주사부위통증이 72.2%로 가장 높았으며, 전신 증상 중에는 근육통 및 관절통이 51.5%로 가장 높았다.3,4) ChAdOx1의 허가사항상 반영되어 있지 않았지만, 설문지를 통해 신고한 이상반응에는 멍(1.7%), 다리부종 및 월경 사이 출혈이 각각 1.2%로 보고되었다. 일본에서 29,846명의 9-15세 여성에게 인유두종 바이러스(human papillomavirus, HPV) 예방접종 이후 전향적 설문지를 통해서 이상반응을 분석했을 때, 접종 후 26.3%에서 월경 이상이 보고된 바 있으나, 백신과의 연관성은 없다고 결론 내렸다.11)
ChAdOx1 백신 2차 접종 후 발생하는 이상반응에 대해서 받은 처치로는 자가 약물 복용이 371명(61.8%) 및 치료 안 함이 181명(30.2%)으로 가장 높았으며, 이는 대부분의 이상반응이 경미한 증상이었다는 것을 시사한다. 또한 이상반응 별 발생시기를 살펴보면 피부 조직 장애만 접종 당일이 아닌, 접종 1일후에 가장 많이 발생하는 것으로 나타났다. 이러한 이상반응은 지연형 과민반응의 가능성도 있으나, mRNA 백신 투약 이후 발생하는 지연형 피부반응이 대부분 백신 접종 8일후에 발생하였음을 고려하면,12) 면역계가 관여하는 과민반응보다 일반적인 항염증 반응에 의한 증상일 가능성 역시 고려해야 한다. 대부분의 이상반응은 3일 이내 회복된 것으로 보이지만, 신경계 장애, 심혈관계 장애 및 피부 조직 장애는 접종 후 7일째에도 지속중인 경우가 각각 26.0%, 22.1%, 21.8%로 의료진은 ChAdOx1 백신 2차 접종 후에도 지속되는 신경계 장애, 심혈관계 장애 및 피부 조직 장애에 대해서 유의해야 함을 알려준다. 일반적으로 약물과 이상반응의 인과성에 대해서는 World Health Organization- Uppsala Monitoring Center (WHO-UMC) 평가기준 및 Naranjo algorithm에 따라서 발생할 수 있는 이상반응의 종류와 환자의 기저질환 및 병용약제를 모두 고려하여 판단해야 한다. 그러나 ChAdOx1 백신의 2차 접종 후 이상반응에 대해서는 현재까지 알려진 정보가 제한적이므로 판단이 어려운 부분이 많으며 다양한 가능성을 염두에 두고 평가할 필요가 있을 것으로 생각한다. ChAdOx1 백신 2차 접종 이후 발생한 이상반응들은 대부분 경증의 반응이었으나, 신경계 장애의 40.4%는 중등증이었다. 신경계 장애에는 어지러움, 두통, 말초 신경 병증이 포함되어 있는데, 이 중에서 17.3%의 환자에서 발생한 말초 신경 병증은 기질적 문제의 발생에 대한 추가적인 감별이 필요하다. 과거 연구에 따르면 만성 염증성 신경병증 환자의 약 1.5-11%는 신경학적 증상 발생 8주 이내에 백신을 접종 받은 적이 있다고 하였다.13,14) 또한 체계적 문헌고찰 및 대규모 연구에서 인플루엔자 백신 접종 후 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre Syndrome, GBS) 위험이 100만명당 1건 정도로 유의하게 증가한다고 보고된 바 있다.15-21) 최근에 ChAdOx1 백신 접종 후 발생한 7건의 GBS에 대한 연구도 발표되었으며, 코로나19 예방접종대응추진단 이상반응관리팀 8월 발표자료에 따르면 ChAdOx1 투약 후 GBS 발생이 의심되는 사례는 0.15%로 보고되었다.22,23) 따라서 백신 접종 후 말초 신경 병증에 대해서는 GBS의 가능성을 의심하고 진단 및 신속하고 적절한 처치가 필요하다.
본 연구는 국내에서 처음으로 ChAdOx1 백신 1, 2차 접종 후 발생한 이상반응의 중증도를 비교하였다. 1차 접종과 이상반응의 중증도를 비교하는 질문에 대해서는 ChAdOx1 백신의 반응원성과 연관된 증상인 주사부위 관련 증상, 오한, 근육통, 관절통, 권태감, 발열의 중증도가 1차때 보다 2차때가 경미하다는 응답이 70% 이상으로 우세하였다. 그러나 백신의 반응원성과 연관성이 다소 떨어지는 피부 조직, 호흡기, 위장관, 심혈관, 신경계 이상반응에 대해서는 1차때보다 2차의 증상이 경미하다는 응답은 30-40%로 1, 2차간 증상의 위중도 차이가 상대적으로 낮았다.
본 연구는 ChAdOx1 2차 접종 후에 발생하는 모든 이상반응의 빈도 및 중증도가 1차 접종에 비해서 낮다는 것을 확인하였다. 실제 임상환경에서 발생하는 이상반응의 빈도, 발생시기 및 회복시기에 대해서 파악하고 이를 환자에게 전달하는 과정은 백신 이상반응에 대한 피접종자의 불안을 해소하여 접종율을 높이는 데 도움이 될 수 있다. 또한 임상시험에서는 낮은 빈도로 발견되어 현재 허가사항에 반영되어 있지 않지만, 실제 접종 현장에서는 비교적 높은 빈도로 보고되며 임상적으로도 의미있는 말초신경병증과 같은 이상반응의 발생빈도와 중증도를 파악할 수 있었다. 본 연구를 통해 COVID-19 백신에 대한 근거없는 불안을 해소하여 안전하고 효과적인 예방 접종에 도움이 될 것을 기대한다.
본 연구는 2021년도 식품의약품안전처의 지역의약품안전센터 운영예산으로 수행되었으며 이에 감사드립니다.
Table 1 Frequency of adverse reactions after the second dose of ChAdOx1
Variables | Sex | p | Age group | p for | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Female trend (n = 2,378) | Male (n = 870) | 20s (n = 644) | 30s (n = 1,069) | 40s (n = 884) | 50s (n = 575) | 60s (n = 76) | |||
Adverse reactions | |||||||||
Any | 505 | 95 | < 0.05 | 122 | 232 | 165 | 77 | 4 | < 0.05 |
General disorders and administration site conditions | |||||||||
Injection site pain | 373 | 60 | < 0.05 | 98 | 169 | 116 | 48 | 2 | < 0.05 |
Injection site irritation | 45 | 3 | < 0.05 | 12 | 20 | 9 | 7 | 0 | 0.42 |
Injection site burning | 80 | 10 | < 0.05 | 24 | 33 | 28 | 5 | 0 | < 0.05 |
Injection site induration | 4 | 0 | 0.58 | 0 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0.55 |
Generalised oedema | 33 | 2 | < 0.05 | 11 | 12 | 5 | 7 | 0 | 0.27 |
Malaise | 186 | 23 | < 0.05 | 49 | 84 | 50 | 25 | 1 | < 0.05 |
Chills | 115 | 20 | < 0.05 | 42 | 49 | 33 | 10 | 1 | < 0.05 |
Pyrexia | 505 | 95 | < 0.05 | 122 | 232 | 165 | 77 | 4 | < 0.05 |
> 38℃ | 36 | 2 | < 0.05 | 15 | 12 | 10 | 1 | 0 | < 0.05 |
Skin and subcutaneous tissue disorders | |||||||||
Urticaria | 22 | 7 | 0.91 | 6 | 12 | 8 | 3 | 0 | 0.80 |
Pruritus | 48 | 6 | < 0.05 | 11 | 22 | 12 | 8 | 1 | 0.79 |
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | |||||||||
Dyspnea | 20 | 0 | < 0.05 | 4 | 5 | 10 | 1 | 0 | 0.22 |
Wheezing | 2 | 1 | 1.00 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0.45 |
Gastrointestinal disorders | |||||||||
Nausea | 90 | 8 | < 0.05 | 21 | 42 | 24 | 9 | 2 | 0.09 |
Vomiting | 14 | 0 | < 0.05 | 3 | 5 | 6 | 0 | 0 | 0.35 |
Diarrhea | 23 | 8 | 1.00 | 10 | 11 | 8 | 2 | 0 | 0.28 |
Cardiovascular disorders, vascular disorders | |||||||||
Palpitations | 58 | 10 | < 0.05 | 15 | 21 | 21 | 9 | 2 | 0.78 |
Hypotension | 7 | 1 | 0.69 | 2 | 4 | 2 | 0 | 0 | 0.68 |
Nervous system disorders | |||||||||
Dizziness | 125 | 10 | < 0.05 | 31 | 53 | 34 | 16 | 1 | 0.15 |
Headache | 236 | 21 | < 0.05 | 61 | 96 | 65 | 34 | 1 | < 0.05 |
Neuropathy | 90 | 16 | < 0.05 | 24 | 48 | 24 | 8 | 2 | < 0.05 |
Musculoskeletal and connective tissue disorders | |||||||||
Generalised muscle aches | 268 | 41 | < 0.05 | 62 | 113 | 96 | 37 | 1 | < 0.05 |
Others | |||||||||
Spotting between menses | 7 | 0 | 0.20 | 0 | 4 | 3 | 0 | 0 | 0.37 |
Lower limb edema | 6 | 1 | 0.68 | 1 | 3 | 3 | 0 | 0 | 0.74 |
Bruise | 10 | 0 | 0.71 | 1 | 6 | 1 | 2 | 0 | 0.47 |
Table 2 Severity of adverse reactions after the second dose of ChAdOx1 according to system organ classes
System organ class | Mild | Moderate | Severe |
---|---|---|---|
General disorders and administration site conditions | 397 (93.4%) | 26 (6.1%) | 0 |
Pyrexia | 118 (63.1%) | 69 (36.9%) | 0 |
Skin and subcutaneous disorders | 85 (87.6%) | 12 (12.4%) | 0 |
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | 38 (95.0%) | 1 (2.5%) | 1 (2.5%) |
Gastrointestinal disorders | 102 (81.6%) | 23 (18.4%) | 0 |
Cardiac and vascular disorders | 70 (88.6%) | 9 (11.4%) | 0 |
Nervous system disorders | 204 (59.6%) | 138 (40.4%) | 0 |
Musculoskeletal and connective tissue disorders | 199 (64.3%) | 110 (35.7%) | 0 |