JPERM

우리나라 국민의 항생제 사용량은 2018년 기준 1,000명 당 29.8 DDD (Defined daily dose, 의약품 규정 1일 사용량)로 집계되었다. 이는 OECD 주요국 중 그리스(32.4 DDD/1000명/일), 터키(31.0 DDD/1000명/일)에 이어 세 번째로 높은 항생제 사용량이며, OECD 평균 사용량(18.1 DDD/1000명/일)의 약 1.6배에 해당한다.¹⁾

한편, 약물이상반응(adverse drug reaction, ADR)이란 ‘의약품 등을 정상적으로 투여하였을 때 발생한 해롭고 의도치 않은 반응으로 해당 의약품과의 인과관계를 배제할 수 없는 경우’로 정의된다.²⁾ 항생제는 약물이상반응의 다빈도 원인 약물군 중 하나로 알려져 있으며, 2004-2006년 미국에서의 집계에 따르면 항생제 사용과 관련한 약물이상반응으로 인해 매년 14,000건의 응급실 방문이 발생한다.³⁾ 2008년부터 2017년까지 10년 간의 국내 약물 유발 아나필락시스의 사례 분석 연구에서도 항생제(27.4%)가 가장 높은 빈도의 원인 약물군인 것으로 분석되었다.⁴⁾ 항생제 사용과 관련한 약물이상반응으로는 아나필락시스 외에도 혈액학적 독성, 신독성, 간독성, 설사 및 알레르기 반응 등이 알려져 있다.⁵⁾

하지만 국내의 높은 항생제 사용량에도 불구하고, 국내 의료환경에서의 항생제 이상반응 관련 선행연구는 부족한 실정이다. 국내 항생제 이상반응 관련 선행연구의 대부분은 자발 보고된 이상반응에 기반한 분석으로, 증상에 기반하지 않는 독성에 대해서는 과소 평가되었다는 한계를 지닌다. 이러한 사실을 종합하여 볼 때, 국내 의료환경에서의 항생제 이상반응의 현황 및 관련인자 분석이 필요하다.

본 연구에서는 단일기관 입원환자에서의 항생제 사용에 의한 약물이상반응 발생현황을 조사하고, 더 나아가 위험인자 도출을 통해 향후 이상반응 예방 및 관리방안의 근거를 제시하고자 한다.

이 연구는 서울대학교병원 의학연구윤리심의위원회의 승인을 득하여 진행하였다(IRB No. J-1807-025-955).

1. 연구대상 및 기간

본 연구는 2017년 1월 1일부터 3월 31일까지 단일기관 입원 환자 중 전신 작용 항생제를 처음 처방 받은 환자를 대상으로 하였으며, 24시간 미만으로 항생제를 사용한 환자는 제외하였다. 대상 항생제는 WHO의 Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) 분류코드 기준 항결핵제, 간염바이러스 치료제, HIV 바이러스 치료제를 제외한 경구 또는 주사 항생제로 정의하였다.

2. 자료수집 및 연구방법

대상 환자 중 무작위 추출된 1,000명에 대해 전산 상 이상반응 시그널을 스크리닝하였다. 항생제 사용과 관련한 알레르기 반응, 혈액학적 독성, 신독성, 간독성, 항생제 유발 설사 및 Clostridium difficile 관련 설사(Clostridium difficile-associated diarrhea, CDAD)에 대해 조작적으로 정의하였다(표 1).

Table 1 . Criteria used for defining antimicrobial-related adverse drug reactions.

Within the duration of antimicrobial use
Allergic reaction	Allergic reactions reported spontaneously during the study period
Hematologic toxicity8)	Signal:
	ㆍNormal baseline WBC/platelet counts before antimicrobial initiation, and
	ㆍNeutropenia: WBC < 4,000 cells/μL, or ㆍThrombocytopenia: Platelet < 100 × 103/μL Exclusion:
	ㆍOn chemotherapy
	ㆍNeutropenia: baseline ANC < 1,500 or WBC < 3,000 cells/μL
	ㆍThrombocytopenia: baseline Platelet < 100 × 103/μL
	Adverse drug reaction:
	ㆍNeutropenia: ANC < 1,500 cells/μL, or
	ㆍThrombocytopenia: Platelet < 100 × 103/μL
Nephrotoxicity9)	Signal:
	ㆍAdults Scr > 1.2 mg/dL, Geriatrics & Children Scr > 1.0 mg/dL Exclusion:
	ㆍESRD (GFR < 15 mL/min) or on dialysis Adverse drug reaction:
	ㆍScr > 0.3 mg/dL increase than baseline level after antimicrobial initiation, or
	ㆍScr > 1.5 × baseline level after antimicrobial initiation
Hepatotoxicity10)	Signal:
	ㆍALT > ULN × 2, or
	ㆍALP > ULN × 2, or
	ㆍTB > ULN × 2
	Exclusion:
	ㆍALT elevated after antimicrobial cessation
	ㆍBiliary stent procedure or Liver transplantation within 3 days of abnormal LFT
	ㆍViral hepatitis diagnosis after liver function test elevation
	ㆍBaseline ALT > ULN × 5
	Adverse drug reaction:
	ㆍNormal baseline
	1) ALT > ULN × 5, or
	2) ALP > ULN × 2, or
	3) TB > ULN × 2 & ALT > ULN × 3
	ㆍElevated baseline ALT11,12)
	1) ALT > Baseline ALT × 3, or
	2) ALP > Baseline ALP × 2, or
	ㆍliver function test elevation > ULN × 2 and cessation of antibiotic therapy by physician’s decision
Antimicrobial-induced diarrhea	ㆍAntidiarrhea (smectite, loperamide) use, and
	ㆍClostridium difficile toxin (−) or no result
Within 90 days of antimicrobial initiation Clostridium difficile-associated diarrhea13)	ㆍClostridium difficile toxin (＋), or
	ㆍOral metronidazole or Oral vancomycin
	Exclusion:
	ㆍClostridium difficile toxin (＋) after 60 days from antimicrobial cessation14)

WBC, white blood cell; ANC, absolute neutrophil count; Scr, serum creatinine; ESRD, end-stage renal disease; ALT, alanine transaminase; ALP, alkaline phosphatase; TB, total bilirubin; ULN, upper limit of normal; LFT, liver function test..

무작위 추출된 1,000명의 성별, 연령, 기저 질환, 재원기간, 중환자실 입실 여부에 대한 정보를 수집하였다. 항생제 사용과 관련하여서는 투여 항생제 성분/계열, 용량, 용법 및 사용기간에 대한 자료를 조사하였으며, 이상반응 시그널이 검출된 경우에는 약물이상반응 발생 시점 전/중/후의 실험실적 검사 수치를 수집하였다.

이상반응 시그널이 검출된 환자들에 대해 후향적 의무기록 검토를 통한 이상반응 평가를 수행하였다.

(1) 인과성: World Health Organization-Uppsala Monitoring Center (WHO-UMC) 알고리즘에 따라 항생제 사용과 이상반응 발생 사이의 인과성을 확실함(Certain), 상당히 확실함(Probable/ Likely), 가능함(Possible), 가능성 적음(Unlikely), 평가곤란(Con-ditional/Unclassified), 평가불가(Unassessable/Unclassifiable)로 구분 하였다. 인과성 평가 결과 “가능함(Possible)” 이상의 인과성을 가지는 경우를 약물이상반응으로 간주하였다.

(2) 중증도: 혈액학적 독성, 신독성 및 간독성 사례에 대한중증도는 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ver.5.0 기준에 따라 Grade 1-5로 분류하였으며, Grade 1은 경증, Grade 2는 중등증, Grade 3 이상은 중증으로 평가하였다.

항생제 유발 설사 사례에 대해서는 지사제 처방기간을 기준으로 중증도 평가하였으며, 지사제 처방기간이 4일 미만이면 경증, 4-7일이면 중등증, 7일 초과이면 중증으로 분류하였다. CDAD 사례에 대해서는 CDAD 치료 약물 및 치료기간을 기준으로 중증도를 평가하였다.

(3) 항생제의 분류: 항생제는 WHO-ATC 분류 코드에 따라분류하였다.

일차 결과변수로 누적 발생률(incidence proportion)과 발생률(incidence rate)을 산출하였으며, 그 외에 이차 결과변수로서 전체 이상반응의 인과성 및 중증도 분포, 이상반응 유형 별 발생빈도, 이상반응의 다빈도 원인 항생제 성분 및 항생제 이상반응과 관련된 위험인자 등을 분석하였다.

수집된 모든 자료는 Microsoft Office Excel 2013과 SPSS ver. 25.0을 사용하여 분석하였으며, 이상반응 관련 위험인자는 로지스틱 회귀분석 방법을 사용하였다.

1. 연구 대상 특성

무작위 추출된 1,000명의 환자 중 2명은 실험실적 검사 수치 미비의 이유로 탈락되었다. 998명의 연구 대상 환자에서 사용된 항생제 증례는 총 1,549가지였으며, 항생제 사용 기간은 9,948 환자-일이었다. 환자 한 명 당 평균 1.6가지의 항생제가 사용되었고, 증례당 항생제 평균사용기간은 6.4일이었으며, 항생제 성분 별로는 총 60가지 성분이 분석에 포함되었다.

연구 대상자의 48.8%가 남성이었으며, 전체 평균 연령은 48.1 (± 24.4)세였다. 기저 신질환, 간질환 및 당뇨병을 가진 환자는 각각 9.5%, 13.8%, 12.8%였으며, 45.0%가 암환자인 것으로 나타났다. 연구 대상 환자의 75.3%가 재원기간이 14일 미만으로 가장 많은 비율을 차지하였으며, 재원기간 14-20일과 21일 이상의 환자는 각각 10.6%, 14.1%였다. 환자 당 평균 항생제 사용일이 7일 미만인 경우는 79.5%였으며, 6.9%의 환자가 중환자실에 입실한 것으로 확인되었다(표 2).

Table 2 . Demographics and characteristics of the patients using any antimicrobials (n = 998).

Characteristics		Number of patients (n (%))
Gender	Male	487 (48.8)
	Female	511 (51.2)
Age	Children (0-17 years)	178 (17.8)
	Adults (18-64 years)	514 (51.6)
	Geriatrics (≥ 65 years)	306 (30.7)
Co-morbidities	Renal disease	95 (9.5)
	Hepatic disease	138 (13.8)
	Diabetes	128 (12.8)
	Cancer	449 (45.0)
Duration of	< 14 days	751 (75.3)
hospitalization	14-20 days	106 (10.6)
	≥ 21 days	141 (14.1)
Average duration of	< 7 days	793 (79.5)
antimicrobial uses	≥ 7 days	205 (20.5)
ICU admission		69 (6.9)

ICU, intensive care unit..

2. 항생제 이상반응 발생률

항생제를 사용한 9,948 환자-일 중 인과성 평가 시 ‘가능함(Possible)’ 이상인 228건이 약물이상반응이 발생한 것으로 평가되었다. 998명의 연구 대상 환자 중 118명이 항생제 사용 관련 약물이상반응을 경험하여 이를 통해 계산된 누적발생률과 발생률은 각각 0.118 (11.8%), 0.023건/patient-days이다.

항생제 이상반응 유형 별 누적발생률을 비교했을 때, CDAD가 3.7% (37명/998명)로 가장 높은 빈도를 나타냈고, 혈소판 감소증 3.2% (28명/871명) 및 신독성 3.1% (30명/966명)이 그 뒤를 이었다(표 3).

Table 3 . Incidence proportion of each type of adverse drug reactions.

	Neutro-penia	Thrombo-cytopenia	Nephro- toxicity	Hepato-toxicity	Diarrhea	CDAD	Allergic reaction
Number of patients satisfying the inclusion criteria	883	871	966	984	998	998	998
Number of patients experiencing ADRs	13	28	30	21	15	37	8
Incidence proportion (%)	1.5	3.2	3.1	2.1	1.5	3.7	0.8

ADR, adverse drug reaction; CDAD, Clostridium difficile-associated diarrhea..

3. 항생제 이상반응의 중증도

중증도 평가 결과, 경증, 중등증, 중증의 이상반응 사례는 각각 150건(65.8%), 43건(18.9%), 35건(15.3%)이었다. 중증으로 평가된 이상반응 사례 35건 중 15건이 간독성과 관련된 사례로, 이상반응 유형 중 가장 높은 비율을 차지하였다(표 4).

Table 4 . Severity of each type of adverse drug reactions.

(Number of patients)	Neutropenia	Thrombocytopenia	Nephrotoxicity	Hepatotoxicity	Diarrhea	CDAD	Allergic reaction	Total (n, (%))
Mild	9	27	27	8	24	54	1	150 (65.8%)
Moderate	2	5	9	1	0	17	9	43 (18.9%)
Severe	9	4	6	15	0	1	0	35 (15.3%)

CDAD, Clostridium difficile-associated diarrhea..

4. 항생제 이상반응 다빈도 원인 항생제

항생제 성분 및 계열별 처방 환자 수에 대한 약물 이상반응 경험 환자 수의 비를 비교할 때, 처방 환자 수가 적은 항생제에 대해 이상반응 누적발생률이 과대 추정되지 않도록 10명 미만의 환자에서 사용된 항생제는 분석에서 배제하였다.

항생제 이상반응 다빈도 원인 항생제 분석 결과, 계열 별로는 carbapenems (18명/61명, 29.5%), glycopeptides (23명/81명, 28.4%), penicillins (36명/179명, 20.1%) 순으로 높은 누적발생률을 나타냈다(그림 1). Carbapenems 및 penicillins 계열의 경우에는 CDAD (carbapenems 9명/61명(14.8%), penicillins 14명/ 179명(7.8%)), glycopeptides 계열의 경우에는 신독성(10명/81명, 12.3%)이 가장 다빈도로 발생한 이상반응 유형이었다. 항생제 성분 별로는 meropenem (16명/51명, 31.4%), vancomycin (20명/72명, 27.8%), azithromycin (3명/12명, 25.0%), piperacillin/ tazobactam (34명/137명, 24.8%), levofloxacin (9명/38명, 23.7%) 순이었다(그림 2).

Figure 1. Incidence proportion of adverse drug reactions caused by each class of antimicrobial agents. HSV, herpes simplex virus; CMV, cytomegalovirus; VZV, varicella zoster virus.

Figure 2. Incidence proportion of adverse drug reactions caused by each antimicrobial agent. Pip-Tazo, piperacilline-tazobactam; TMP-SMX, trimethoprim- sulfamethoxazole.

5. 항생제 이상반응 관련 위험인자

환자의 나이, 신질환 환자, 당뇨병 환자, 암환자, 재원기간, 평균 항생제 사용기간, 중환자실 입실 여부가 항생제 이상반응 발생과 관련된 인자로 확인되었다(표 5). 한편, 각각의 기저질환에 해당하는 유형의 이상반응 만을 선별적으로 분석한 결과, 기저 신질환 및 간질환 환자에서 항생제 사용 시 기저질환과 신독성 및 간독성 발생 위험 사이에 유의한 연관성이 확인되었다(표 6).

Table 5 . Logistic regression analysis of risk factors associated with characteristics of patients (n = 998).

Characteristics		Number of patients	Number of patients experiencing ADRs	OR	95% CI	p-value
Gender	Female	511	51	-	-	-
	Male	487	67	1.034	0.663-1.610	0.884
Age	Children (0-17 years)	178	13	-	-	-
	Adults (18-64 years)	514	51	1.276	0.620-2.626	0.509
	Geriatrics (≥ 65 years)	306	54	2.164	1.020-4.588	0.044
Co-morbidities	Renal disease	95	25	1.853	1.035-3.318	0.038
	Hepatic disease	138	28	1.281	0.741-2.213	0.375
	Diabetes	128	32	1.811	1.041-3.151	0.036
	Cancer	449	73	1.717	1.084-2.720	0.021
Duration of hospitalization	< 14 days	751	43	-	-
	14-20 days	106	20	2.389	1.264-4.516	0.007
	≥ 21 days	141	55	5.991	3.301-10.875	< 0.001
Average duration of antimicrobial uses	< 7 days	793	61	-	-	-
	7-13 days	158	57	1.376	0.780-2.427	0.271
	≥ 14 days	47	22	2.942	1.347-6.425	0.007
ICU admission		69	20	2.317	1.205-4.455	0.012

ADR, adverse drug reaction; OR, odds ratio; CI, confidence interval; ICU, intensive care unit..

Table 6 . Risk factor analysis associated with underlying disease.

Underlying disease	Number of patients experiencing each type of ADR		OR	95% CI	p-value
Underlying renal disease (n = 95)	Nephrotoxicity	13	8.263	3.877-17.610	< 0.001
Underlying hepatic disease (n = 138)	Hepatotoxicity	7	3.229	1.279-8.149	0.009
Underlying cancer (n = 449)	Neutropenia	9	2.787	0.853-9.110	0.077
	Thrombocytopenia	13	1.061	0.500-2.255	0.877

ADR, adverse drug reaction; OR, odds ratio; CI, confidence interval..

본 연구 결과 24시간 이상 항생제를 사용한 입원 환자의 약 11.8%가 항생제 관련 이상반응을 경험하였다. 이러한 결과는 미국의 Johns Hopkins Hospital 입원환자를 대상으로 항생제 이상반응을 추정한 후향적 연구에서 약 20%의 환자가 이상반응을 경험하였다는 결과에 비해 낮게 산출된 값이다.⁶⁾ 이러한 차이는 본 연구에서 전산적 시그널 적용 후 의무기록 검토를 통한 인과성 평가를 통해 이상반응 사례를 보다 엄격히 선별하였다는 점과 주요한 특정 유형의 이상반응 만을 제한적으로 분석하였다는 점에 기인한 것으로 설명할 수 있다. 본 연구에서는 다루지 않은 항생제 관련 심장독성, 신경학적 독성, 다제내성균 감염 등의 유형까지 포함하여 분석한다면 이상반응 발생률은 본 연구에서 산출된 결과보다 더 높을 것으로 생각된다.

항생제 이상반응 위험인자 분석 결과, 환자의 나이, 신질환 환자, 당뇨병 환자, 암환자, 재원 기간, 항생제 사용기간, 중환자실 입실 여부가 유의한 위험인자로 밝혀졌다. 재원 기간의 경우, 입원 중 약물이상반응 발생 시 재원 기간이 유의하게 증가한다(7.69 vs 4.46 days; p < 0.001)는 기존의 연구 결과를 고려할 때, 항생제 이상반응 발생의 결과로 재원 기간이 연장되었을 가능성을 배제할 수 없다.⁷⁾ 즉, 재원 기간의 장기화와 항생제 이상반응 발생 사이 인과관계의 전후상황이 불명확하며, 향후 연구에서 항생제 사용기간 전후의 입원기간에 대해 개별적으로 자료를 수집하여 분석 할 필요가 있을 것으로 생각된다. 본 연구의 결과를 토대로, 항생제 이상반응을 예방하기 위해서는 적응증이 불분명한 항생제 사용은 피해야 하며, 항생제 투여기간이 불필요하게 장기화되지는 않는지 투여 중단시점에 대한 모니터링이 필요하겠다.

기저 신질환 및 간질환 환자에서는 신독성 및 간독성의 다빈도 원인 항생제를 다른 약제로 변경을 고려해야 한다. 이외에도 환자의 알레르기력을 파악하여 알레르기가 확인된 항생제 성분이 처방되지는 않는지 주의 깊은 모니터링이 필요하다.

본 연구는 단일기관에서의 의무기록을 통한 후향적 연구이며, 저빈도 처방 항생제에 대한 약물 특이적 이상반응의 발생빈도 평가가 어렵다는 한계를 가진다. 또한, 실험실적 검사 수치에 근거한 분석으로 임상적 판단과 상이할 가능성을 배제할 수 없고, 신질환 환자, 당뇨병 환자 및 암환자에서 다약제 복용의 가능성이 크다는 점을 감안할 때 항생제 외의 다른 약제로 인한 약물이상반응 가능성을 배제하지 못하였다는 연구의 한계점을 지닌다.

본 연구는 자발보고에 기반하여 항생제 이상반응 발생양상을 분석한 선행 연구와 달리, 증상에 기반하지 않아 쉽게 인지되지 않는 이상반응까지 포함하여 전반적인 평가가 이루어졌다는 의의를 가진다. 본 연구에서 밝혀진 항생제 이상반응 발생률을 통해 항생제 이상반응의 심각성을 상기시키고, 파악된 관련 위험인자는 항생제 이상반응 예방 및 관리방안 제시의 근거자료로 활용될 것이라 기대된다.a

본 연구에서는 단일기관에서의 항생제 사용과 관련한 약물이상반응의 발생현황 및 양상을 평가하였으며, 이를 통해 이상반응을 다빈도로 일으키는 원인 항생제 및 이상반응 발생의 위험인자를 확인할 수 있었다. 약물이상반응이 다빈도로 관찰된 항생제를 사용하거나 밝혀진 위험인자를 가진 환자에서 항생제 사용 시, 이상반응 발현 예방을 위해 면밀한 모니터링 및 사용 중 지속적 추적관찰이 필요하겠다.

저자들은 본 논문의 내용과 관련하여 그 어떠한 재정적인 상충이 없다.