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Journal of Pharmacoepidemiology and Risk Management 2021; 13(1): 24-29

Published online March 31, 2021 https://doi.org/10.56142/2021.13.1.24

Copyright © Korean Society for Pharmacoepidemiology and Risk Management.

Improving the Prescription System to Prevent Adverse Drug Reactions

약물이상반응 예방을 위한 처방시스템 개선의 효과

Hyun Jee Kim1,2,3, Mira Moon1,2,3, Hyun Hwa Kim1,2,3, Soobeen Park1,2,3, Rae-Young Kang3,4, Ga-Yoon Park1,2, Hye-Ryun Kang1,5,6, Dong Yoon Kang1,2

김현지1,2,3, 문미라1,2,3, 김현화1,2,3, 박수빈1,2,3, 강래영3,4, 박가윤1,2, 강혜련1,5,6, 강동윤1,2,4

1Drug Safety Monitoring Center, Seoul National University Hospital, 2Regional Pharmacovigilance Center, Seoul National University Hospital, 3Department of Pharmacy, Seoul National University Hospital, 4Office of Hospital Information, Seoul National University Hospital, 5Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, 6Institute of Allergy and Clinical Immunology, Seoul National University Medical Research Center, Seoul, Korea

서울대학교병원 약물안전센터1, 서울대학교병원 지역의약품안전센터2, 서울대학교병원 약제부3, 서울대학교병원 정보화실4, 서울대학교 의과대학 내과학교실5, 서울대학교 의학연구원 알레르기 및 임상면역연구소6

Correspondence to:Dong Yoon Kang, MD, PhD
Drug Safety Monitoring Center, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea
Tel: +82-2-2072-2865, Fax: +82-2-2072-3644
E-mail: kdy@snu.ac.kr

Received: February 11, 2021; Accepted: March 3, 2021

This is an Open-Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Objective: Many medical institutions provide warnings when physicians prescribe medication with a history of adverse reaction to prevent adverse drug reaction. If the range of warning is too narrow, it cannot prevent adverse drug reactions due to a similar structure and component. However, if the range is too wide it provides too many warnings resulting in alert fatigue. In our study, we upgraded the algorithm for adverse drug reaction warning to lower the overall frequency of alert warning but improve the clinical significance of alerts. Methods: The authors upgraded the alert algorithm to include information about the potential for cross-reactivity, past adverse drug reaction type, severity, and causality. To verify the effect of the upgraded system, we compared the frequency of alerts of six months before and after the system upgrade, a satisfaction of physicians using the upgraded prescription system, and recurrence of drug allergy. Results: After six months of upgraded prescription system, the number of alerts decreased significantly from 10,474 cases per month to 1,060 cases per month (p < 0.05). The recurrence of drug allergy decreased by 53%, from 57 cases to 27 cases per 6 months. Survey results show that physician satisfaction improved from 3.48 points to 4.15 points and improvement in patient care improved from 3.80 points to 4.33 points significantly (p < 0.05). Conclusion: By reducing the number of clinically less important warnings, the upgraded prescription system can raise the interest in clinically significant adverse reactions and it can be effective in preventing recurrence of adverse drug reactions.

KeywordsDrug-related side effects and adverse reactions, Drug hypersensitivity, Cross reactions, Medical order entrysystems, Clinical decision supporting systems

현대 의료에서 약은 질병의 치료와 관리를 위해 필수불가결한 존재이나 적절한 사용에도 불구하고 경우에 따라 의도하지 않은 유해한 반응이 발생할 수 있다.1) 이러한 약물이상반응은 드물게 발생하지만, 환자에게 치명적인 결과를 유발하거나 후유증이 남을 수 있기 때문에 위험하다.2) 여러 의료기관에서 이를 예방하기 위한 노력을 하고 있으나 1차적인 예방은 대단히 어려우며 과거력이 있는 환자에서 재발을 예방하는 것을 주요 목표로 하고 있다.3)

일반적으로 약물이상반응의 재발을 예방하기 위한 시스템에서는 각 환자의 약물이상반응 과거력을 기반으로 위험하다고 판단되는 약물을 처방할 경우 경고를 발생한다.4) 각 환자별로 구체적인 위험 약물을 별도 지정하는 것이 이상적이겠으나 일반적으로 환자에게서 이상반응을 일으켰다고 신고된 약물과 화학적 및 약리학적 기전이 유사한 약물까지 위험약물로 분류한다. 서울대학교병원에서는 이러한 위험약물그룹의 기준으로 Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Classification System 4th level, chemical subgroup을 사용하고 있다. 그러나 약물에 따라서 교차반응에 의한 약물이상반응 재발을 예방하기 위해 ATC 분류와 다른 기준의 회피 범위가 필요한 경우가 있다.5)하지만 이를 개선하기 위해 일괄적으로 처방 시 약물이상반응 경고의 범위를 확장할 경우, 재발의 가능성이 낮거나 재발 시 위중도가 낮을 것으로 예상되는 유사계열 약물들까지 모두 경고창을 생성하게 되어 처방에 혼란과 불편을 초래할 가능성이 높다. 이러한 과도한 경고창은 임상적으로 중요한 경고에 대한 주의를 흐리게 하여 결과적으로 환자 안전에 위험을 초래할 수 있다.6) 약물이상반응의 예방을 위하여 정확한 경고를 발생하는 것만큼 진료에 혼란을 줄 수 있는 과도한 경고 발생을 지양하는 것 역시 중요하다. 저자들은 약물이상반응의 위험이 높은 환자가 ATC분류에 따른 일괄적인 경고 발생에서 누락되지 않으면서도 임상적으로 의미가 낮은 약물이상반응 경고 발생을 최소화할 수 있도록 약물이상반응 재발예방을 위한 처방시스템을 고도화하였다. 본 연구에서는 이러한 임상의사결정지원체계(clinical decision supporting systems, CDSS)의 개선에 따른 경고 발생감소와 약물이상반응의 재발, 그리고 의료진의 만족도를 확인하고, 의료현장에서 처방 경고에 대한 주의를 강화하여 약물이상반응의 재발을 예방하고자 하였다.

1. 약물알레르기 교차반응 데이터셋 작성

약물이상반응 예방 처방시스템을 개선하기 위하여 최근 10년간 서울대학교병원 약물안전센터에 보고된 대표적인 중증약물이상반응인 아나필락시스 사례들을 확인하였다. 이들 사례 중 다빈도로 처방된 약물 그룹인 NSAIDs 및 cephalosporin 계열을 우선적으로 선택하여 교차반응을 고려한 데이터셋을 작성하였다. 알레르기내과 전문의 의견을 참고하여 NSAIDs 및 cephalo-sporin 계열의 약물알레르기 교차발생을 예방하기 위한 회피범위를 검토하였고, 서울대학교병원에서 사용중인 약물에 맞게 그룹별 교차반응 데이터셋을 작성하였다.

2. 약물이상반응 경고 알고리즘 개선

약물이상반응 경고창 발생을 위한 처방 경고 알고리즘을 개선하고, 경고창 발생 시 대체의약품에 대한 안내를 추가하였다. 기존에는 과거에 약물이상반응을 경험한 약물과 동일한 ATC subgroup 번호를 가진 경우에만 경고창이 발생하였다. 본 연구에서는 약물 이상반응 예방을 위하여 과거에 경험한 약물이상반응의 인과성 및 중증도에 따라서 경고창 발생여부가 결정되고, NSAIDs 및 cephalosporin의 경우 ATC subgroup 번호가 동일하지 않아도 교차반응 가능성이 있는 경우 경고창을 발생하도록 개선하였다(그림 1).

Figure 1.Algorithm for alert warning system before and after the system improvement.

3. 처방경고시스템 개선효과 평가

약물이상반응 예방을 위한 처방경고시스템 개선 전후 6개월간 경고창 발생 및 약물 알레르기 재발건을 확인하여 비교하였다. 임상 활용 및 만족도를 확인하기 위하여 시스템 개선 6개월 후에 진료의사를 대상으로 설문조사를 시행하였다.

1. NSAIDs, cephalosporin의 알레르기 교차반응 데이터셋

NSAIDs 및 cephalosporin 계열 약물의 알레르기 교차발생을 예방하기 위한 회피범위를 검토하여, 서울대학교병원에서 사용중인 약물에 맞게 그룹별 데이터셋을 작성하였다. NSAIDs의 경우 기존에는 butylprazolidines, acetic acid, oxicam, propionic acid, fenamates 및 coxibs는 각각 ATC 코드가 달라서, NSAIDs 중 한 종류에 대한 약물이상반응 과거력이 의무기록에 등록되어 있어도, 새로운 NSAIDs를 처방할 때 경고창이 발생하지 않았다. 또한 aspirin의 경우, NSAIDs와 ATC 코드가 달라서 NSAIDs에 과민반응 과거력이 있는 환자에게 aspirin을 처방해도 경고창이 발생하지 않았다. 개선 이후에는 구조에 의한 교차반응을 고려하여, NSAIDs 중에서 butylprazolidines, acetic acid, oxicam, propionic acid, fenamates는 포함시키고, cyclo-oxygenase-2 (COX-2)만 선택적으로 저해하는 coxibs는 제외시켰다. Beta-lactam의 경우 동일한 R1 side chain을 공유하는 경우 교차반응 가능성이 있으므로, cephalosporin, benzylpenicil-lin, penicillin, nafcillin, piperacillin 등은 포함시키고, mono-bactam 및 carbapenem은 제외시켰다(표 1, 2).

Table 1 Master set of NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs)

NSAIDs

InclusionExclusion


ATC codeDrug nameATC codeDrug name
B01AC06AspirinM01AH01Celecoxib
B01AC30Aspirin/ClopidogrelM01AH01Etoricoxib
B01AC30Aspirin/DipyridamolM01AH07Polmacoxib
M01AB01Indomethacin
M01AB08Etodolac
M01AB15Ketorolac
M01AB16Aceclofenac
M01AC01Piroxicam
M01AC06Meloxicam
M01AELoxoprofen
M01AEPelubiprofen
M01AEZaltoprofen
M01AE01Ibuprofen
M01AE02Naproxen
M01AE03Ketoprofen
M01AE14Dexibuprofen
M01AE17Dexketoprofen
M01AE51Ibuprofen
M01AE52Naproxen/Esomeprazole
M01AX01Nabumetone
M01AX22Morniflumate
M02AA07Piroxicam
M02AA10Ketoprofen
N02AJ09Ibuprofen/Codeine/Acetaminophen
S01BC03Diclofenac
S01BC11Bromfenac

Table 2 Master set of beta-lactam antibiotics

Beta-lactam antibiotics

InclusionExclusion


ATC codeDrug nameATC codeDrug name
J01DB1st generation cephalosporinJ01DFMonobactam
J01DC2nd generation cephalosporinJ01DHCarbapenem
J01DD3rd generation cephalosporin
J01DE4th generation cephalosporin
J01DICeftolozane and beta-lactamase inhibitor
J01CABroad spectrum penicillin
J01CEBenzathine benzylpenicillin
J01CFNafcillin
J01CRPiperacillin and beta-lactamase inhibitor

2. 경고창 발생 변화 및 약물알레르기 재발 분석

개선 효과를 확인하기 위해서 경고창 발생건 및 약물알레르기 재발건수를 분석하고, 의료진을 대상으로 한 설문조사를 시행하였다. 처방 시스템 개선 전 6개월간 월 평균 10,474건의 경고창이 발생하였으나, 개선 후 6개월간 월 평균 경고창 발생건수는 1,060건으로 90%의 경고창 발생 건수가 감소하는 것을 확인하였다(p < 0.05). 약물알레르기 재발건수도 처방 시스템 개선 전 6개월간 57건에서, 개선 후 27건으로 약 53% 감소하는 효과를 확인하였다(표 3).

Table 3 Number of alerts and allergy recurrence before and after the system improvement

Before the improvementChange after 6 monthsChange in percentagep-value
Average number of alerts per mon in six months (range)10,474 (8,921-11,658)1,076 (936-1,205)90%< 0.05
Number of allergy recurrence in six months572753%N/A

3. 처방경고시스템 임상 활용 및 만족도 조사

개선된 약물 이상반응 예방을 위한 처방 시스템에서 제공하는 정보에 만족하는지와 실제 진료에 도움이 되는지를 확인하기 위하여 진료의사를 대상으로 설문조사를 시행하였다(표 4). 본 시스템에서 제공하는 정보에 만족하는지에 대한 조사 결과는 개선 전 평균 3.48점에서 개선 6개월 후 평균 4.15점으로 유의하게 증가하였다(p < 0.05). 또한 진료에 도움이 되는지에 대한 조사 결과 개선 전 평균 3.80점에서 개선 6개월 후 평균 4.33점으로 유의하게 증가하였다(p < 0.05) (그림 2).

Table 4 Survey questions about physician satisfaction and improvement in patient care

QuestionsAnswerCorresponding points
Are you satisfied with the prescription system to prevent adverse drug reactions?Very satisfied5
Somewhat satisfied4
Neither satisfied nor dissatisfied3
Somewhat dissatisfied2
Very dissatisfied1
Is the prescription system helpful in preventing adverse drug reactions?Very helpful5
Somewhat helpful4
Neither helpful nor unhelpful3
Somewhat unhelpful2
Very unhelpful1

Figure 2.Survey results before the improvement and change after six months.

약물이상반응의 빈도는 드물지만 발생하면 사망 및 후유증 등 치명적인 결과를 초래할 수 있으므로 예방이 필요하다.2) 유전체를 이용한 예방 등이 연구되고 있으나 대부분의 경우 1차적인 예방은 거의 불가능하다. 이러한 한계로 약물이상반응을 예방하기 위한 활동은 대부분 과거력이 있는 환자에서 재발을 예방하는 것을 목적으로 한다.3)

약물이상반응은 어느 환자에게서나 해당 약의 기전에 의해 발생하는 type A 반응과 특수한 환자 요인에 의해 발생하는 type B 반응으로 나눌 수 있다. Type B 반응은 상대적으로 드물지만 아나필락시스, 중증피부유해반응과 같이 심각한 이상반응을 발생시킬 수 있으며, type B의 경우 특정 개인의 과거력이 더욱 중요하다.7) 이러한 type B 약물이상반응을 예방하기 위해서는 동일한 약물 외에도 교차반응 가능성이 있는 같은 계열의 다른 약물 처방에 대한 경고를 제공하는 것이 중요하다. 교차반응으로 약물알레르기의 재발 위험이 있으나 경고가 생성되지 않는 약물을 처방할 경우 진료의사는 약물알레르기에 대한 경고를 받지 못하였기에 위험을 간과하고 이는 환자에게 심각한 결과를 초래할 가능성이 높다.8) 실제로 지난 10년간(2009-2018) 서울대학교병원 약물안전센터의 내부자료를 분석한 결과, 동일한 약물에 의해 발생한 약물알레르기에 비하여 같은 계열의 다른 약물에 의해 발생한 약물알레르기 증상이 더 위중하였고(moderate to severe symptoms: 77.2% vs. 54.6%, p <0.05) 심각한 결과를 초래하는 경우가 많았다(serious adverse reaction: 32.9% vs. 17.8%, p < 0.05).

약물이상반응 예방을 위해서 과거력 확인은 가장 중요한 부분 중 하나이기 때문에 서울대학교병원에서는 약물이상반응의 재발 예방을 위해 보고된 모든 약물이상반응 사례에 대하여 유사약물을 처방할 경우 경고창이 발생하고 사유를 입력해야만 처방이 가능하다.9,10) 하지만 기존의 시스템에서는 경고가 발생하는 범위가 ATC Classification System 4th level에 따라 chemical subgroup으로 기준으로 하기 때문에 일률적으로 경고창을 발생하고 있다. 또한 약물에 따라서는 교차반응에 의한 약물알레르기 재발을 위해 3rd level, pharmacological subgroup까지 회피해야 할 필요가 있으나 이에 대한 정보를 제공하지 못하고 있다. 예를 들어, cefazolin (J01DB04)에 과민반응이 발생한 경우 J01DB (First-generation cephalosporins) 뿐 아니라 J01DC (Se-cond-generation cephalosporins), J01DD (Third-generation ce-phalosporins), J01DE (Fourth-generation cephalosporins)의 약물들 모두 교차반응이 발생할 위험이 있으므로 주의해야 하나 현재 처방시스템에서는 이에 대한 경고를 주지 못하고 있다. 따라서 지난 10년간 서울대학교병원 약물안전센터에 보고된 대표적인 중증약물이상반응인 아나필락시스 사례들을 확인하였고, 이들 사례 중 다빈도로 처방된 약물 그룹인 NSAIDs 및 cephalo-sporin 계열을 우선적으로 선택하여 교차반응을 고려한 데이터셋을 작성하였다. 또한 기존 시스템에서는 모든 신고 사례에 대하여 경고창이 발생하여 의료진의 주목도가 낮다는 문제점을 개선하기 위하여 임상적으로 중요한 경우에만 경고를 제공할 수 있도록 시스템을 개선하였다. 이러한 개선활동을 통해서 경고창 발생 건수는 감소하였으며, 약물 알레르기 재발건수도 줄어들었으며, 진료의사의 만족도는 증가하였다.

다만 본 연구는 6개월의 짧은 기간만을 관찰하였기에 장기간의 효과를 평가할 수 없다는 한계가 있다. 또한 비교 대상이 시스템 개선이 없는 현재의 대조군이 아닌 과거자료였으므로 시간 변화에 의한 비뚤림(bias)의 가능성이 있으나 회상(recall)이 아닌 일관된 방법으로 보고된 자료를 사용하여 이를 최소화하였다. 또 약물이상반응의 재발은 처방에 비해 대단히 적게 발생하므로 비록 절반 이상 감소하였다 하더라도 발생률로 보았을 때 통계적으로 유의한 차이를 나타내지는 않았다. 의료진 만족도 역시 자발적으로 설문에 참여한 답변을 집계한 것으로 본 연구에 호의적인 편향을 나타내었을 가능성이 있다.

현재 사용중인 대부분의 임상의사결정지원체계는 최대 90%의 처방에서 경고를 발생하는 것 알려져 있다. 이러한 경우, 진료 시 정보를 무시(override)할 가능성이 높아지며 이는 경고피로(alert fatigue)로 이어진다.11) 따라서 처방에 대한 경고는 필수적이고 중요한 정보만을 전달하도록 제한하는 것이 필요하다. 본 연구에서는 개선된 약물이상반응 예방을 위한 처방 시스템을 통해 진료의사 만족도가 증가하였고, 불필요한 경고창을 감소시켰으며, 이로 인하여 짧은 관찰기간이지만 약물 알레르기 재발이 감소되는 것을 확인하였다. 향후 약물이상반응에 대한 새로운 연구결과에 따라 cephalosporin 계열 항생제와 NSAIDs 외에도 교차반응 및 임상적으로 별도 관리가 필요한 약물에 대해 데이터셋을 추가 확장하고, 의료진과의 주기적인 피드백을 통하여 신뢰할 수 있는 정보를 신속하게 제공할 수 있는 약물이상반응 예방시스템으로 지속 발전할 수 있을 것이다.

본 연구는 2020년도 식품의약품안전처의 지역의약품안전센터 운영예산으로 수행되었으며 이에 감사드립니다.

  1. ASHP guidelines on adverse drug reaction monitoring and reporting. American Society of Hospital Pharmacy. Am J Health Syst Pharm. 1995 ; 52 : 417-9.
    Pubmed CrossRef
  2. Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med. 1994 ; 331 : 1272-85.
    Pubmed CrossRef
  3. Légat L, Van Laere S, Nyssen M, Steurbaut S, Dupont AG, Cornu P. Clinical Decision Support Systems for Drug Allergy Checking: Systematic Review. J Med Internet Res. 2018 ; 20 : e258.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  4. Turgeon J, Michaud V. Clinical decision support systems: great promises for better management of patients' drug therapy. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2016 ; 12 : 993-5.
    Pubmed CrossRef
  5. Saxon A, Adelman DC, Patel A, Hajdu R, Calandra GB. Imipenem cross-reactivity with penicillin in humans. J Allergy Clin Immunol. 1988 ; 82 : 213-7.
    Pubmed CrossRef
  6. Ancker JS, Edwards A, Nosal S, Hauser D, Mauer E, Kaushal R; with the HI. Effects of workload, work complexity, and repeated alerts on alert fatigue in a clinical decision support system. BMC Medical Informatics and Decision Making. 2017 ; 17 : 36-6.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  7. Executive summary of disease management of drug hyper-sensitivity: a practice parameter. Joint Task Force on Practice Parameters, the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol. 1999 ; 83 : 665-700.
    Pubmed CrossRef
  8. Pumphrey RS, Davis S. Under-reporting of antibiotic anaphylaxis may put patients at risk. Lancet. 1999 ; 353 : 1157-8.
    Pubmed CrossRef
  9. Hsieh TC, Kuperman GJ, Jaggi T, Hojnowski-Diaz P, Fiskio J, Williams DH, Bates DW, Gandhi TK. Characteristics and consequences of drug allergy alert overrides in a computerized physician order entry system. Journal of the American Medical Informatics Association :. JAMIA. 2004 ; 11 : 482-91.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  10. Khan DA, Solensky R. Drug allergy. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2010 ; 125 : S126-37.e121.
    Pubmed CrossRef
  11. Sutton RT, Pincock D, Baumgart DC, Sadowski DC, Fedorak RN, Kroeker KI. An overview of clinical decision support systems: benefits, risks, and strategies for success. NPJ Digital Medicine. 2020 ; 3 : 1-10.
    Pubmed KoreaMed CrossRef

Article

original article

Journal of Pharmacoepidemiology and Risk Management 2021; 13(1): 24-29

Published online March 31, 2021 https://doi.org/10.56142/2021.13.1.24

Copyright © Korean Society for Pharmacoepidemiology and Risk Management.

Improving the Prescription System to Prevent Adverse Drug Reactions

Hyun Jee Kim1,2,3, Mira Moon1,2,3, Hyun Hwa Kim1,2,3, Soobeen Park1,2,3, Rae-Young Kang3,4, Ga-Yoon Park1,2, Hye-Ryun Kang1,5,6, Dong Yoon Kang1,2

1Drug Safety Monitoring Center, Seoul National University Hospital, 2Regional Pharmacovigilance Center, Seoul National University Hospital, 3Department of Pharmacy, Seoul National University Hospital, 4Office of Hospital Information, Seoul National University Hospital, 5Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, 6Institute of Allergy and Clinical Immunology, Seoul National University Medical Research Center, Seoul, Korea

Correspondence to:Dong Yoon Kang, MD, PhD
Drug Safety Monitoring Center, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea
Tel: +82-2-2072-2865, Fax: +82-2-2072-3644
E-mail: kdy@snu.ac.kr

Received: February 11, 2021; Accepted: March 3, 2021

This is an Open-Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Objective: Many medical institutions provide warnings when physicians prescribe medication with a history of adverse reaction to prevent adverse drug reaction. If the range of warning is too narrow, it cannot prevent adverse drug reactions due to a similar structure and component. However, if the range is too wide it provides too many warnings resulting in alert fatigue. In our study, we upgraded the algorithm for adverse drug reaction warning to lower the overall frequency of alert warning but improve the clinical significance of alerts. Methods: The authors upgraded the alert algorithm to include information about the potential for cross-reactivity, past adverse drug reaction type, severity, and causality. To verify the effect of the upgraded system, we compared the frequency of alerts of six months before and after the system upgrade, a satisfaction of physicians using the upgraded prescription system, and recurrence of drug allergy. Results: After six months of upgraded prescription system, the number of alerts decreased significantly from 10,474 cases per month to 1,060 cases per month (p < 0.05). The recurrence of drug allergy decreased by 53%, from 57 cases to 27 cases per 6 months. Survey results show that physician satisfaction improved from 3.48 points to 4.15 points and improvement in patient care improved from 3.80 points to 4.33 points significantly (p < 0.05). Conclusion: By reducing the number of clinically less important warnings, the upgraded prescription system can raise the interest in clinically significant adverse reactions and it can be effective in preventing recurrence of adverse drug reactions.

Keywords: Drug-related side effects and adverse reactions, Drug hypersensitivity, Cross reactions, Medical order entrysystems, Clinical decision supporting systems

서 론

현대 의료에서 약은 질병의 치료와 관리를 위해 필수불가결한 존재이나 적절한 사용에도 불구하고 경우에 따라 의도하지 않은 유해한 반응이 발생할 수 있다.1) 이러한 약물이상반응은 드물게 발생하지만, 환자에게 치명적인 결과를 유발하거나 후유증이 남을 수 있기 때문에 위험하다.2) 여러 의료기관에서 이를 예방하기 위한 노력을 하고 있으나 1차적인 예방은 대단히 어려우며 과거력이 있는 환자에서 재발을 예방하는 것을 주요 목표로 하고 있다.3)

일반적으로 약물이상반응의 재발을 예방하기 위한 시스템에서는 각 환자의 약물이상반응 과거력을 기반으로 위험하다고 판단되는 약물을 처방할 경우 경고를 발생한다.4) 각 환자별로 구체적인 위험 약물을 별도 지정하는 것이 이상적이겠으나 일반적으로 환자에게서 이상반응을 일으켰다고 신고된 약물과 화학적 및 약리학적 기전이 유사한 약물까지 위험약물로 분류한다. 서울대학교병원에서는 이러한 위험약물그룹의 기준으로 Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Classification System 4th level, chemical subgroup을 사용하고 있다. 그러나 약물에 따라서 교차반응에 의한 약물이상반응 재발을 예방하기 위해 ATC 분류와 다른 기준의 회피 범위가 필요한 경우가 있다.5)하지만 이를 개선하기 위해 일괄적으로 처방 시 약물이상반응 경고의 범위를 확장할 경우, 재발의 가능성이 낮거나 재발 시 위중도가 낮을 것으로 예상되는 유사계열 약물들까지 모두 경고창을 생성하게 되어 처방에 혼란과 불편을 초래할 가능성이 높다. 이러한 과도한 경고창은 임상적으로 중요한 경고에 대한 주의를 흐리게 하여 결과적으로 환자 안전에 위험을 초래할 수 있다.6) 약물이상반응의 예방을 위하여 정확한 경고를 발생하는 것만큼 진료에 혼란을 줄 수 있는 과도한 경고 발생을 지양하는 것 역시 중요하다. 저자들은 약물이상반응의 위험이 높은 환자가 ATC분류에 따른 일괄적인 경고 발생에서 누락되지 않으면서도 임상적으로 의미가 낮은 약물이상반응 경고 발생을 최소화할 수 있도록 약물이상반응 재발예방을 위한 처방시스템을 고도화하였다. 본 연구에서는 이러한 임상의사결정지원체계(clinical decision supporting systems, CDSS)의 개선에 따른 경고 발생감소와 약물이상반응의 재발, 그리고 의료진의 만족도를 확인하고, 의료현장에서 처방 경고에 대한 주의를 강화하여 약물이상반응의 재발을 예방하고자 하였다.

대상 및 방법

1. 약물알레르기 교차반응 데이터셋 작성

약물이상반응 예방 처방시스템을 개선하기 위하여 최근 10년간 서울대학교병원 약물안전센터에 보고된 대표적인 중증약물이상반응인 아나필락시스 사례들을 확인하였다. 이들 사례 중 다빈도로 처방된 약물 그룹인 NSAIDs 및 cephalosporin 계열을 우선적으로 선택하여 교차반응을 고려한 데이터셋을 작성하였다. 알레르기내과 전문의 의견을 참고하여 NSAIDs 및 cephalo-sporin 계열의 약물알레르기 교차발생을 예방하기 위한 회피범위를 검토하였고, 서울대학교병원에서 사용중인 약물에 맞게 그룹별 교차반응 데이터셋을 작성하였다.

2. 약물이상반응 경고 알고리즘 개선

약물이상반응 경고창 발생을 위한 처방 경고 알고리즘을 개선하고, 경고창 발생 시 대체의약품에 대한 안내를 추가하였다. 기존에는 과거에 약물이상반응을 경험한 약물과 동일한 ATC subgroup 번호를 가진 경우에만 경고창이 발생하였다. 본 연구에서는 약물 이상반응 예방을 위하여 과거에 경험한 약물이상반응의 인과성 및 중증도에 따라서 경고창 발생여부가 결정되고, NSAIDs 및 cephalosporin의 경우 ATC subgroup 번호가 동일하지 않아도 교차반응 가능성이 있는 경우 경고창을 발생하도록 개선하였다(그림 1).

Figure 1. Algorithm for alert warning system before and after the system improvement.

3. 처방경고시스템 개선효과 평가

약물이상반응 예방을 위한 처방경고시스템 개선 전후 6개월간 경고창 발생 및 약물 알레르기 재발건을 확인하여 비교하였다. 임상 활용 및 만족도를 확인하기 위하여 시스템 개선 6개월 후에 진료의사를 대상으로 설문조사를 시행하였다.

결 과

1. NSAIDs, cephalosporin의 알레르기 교차반응 데이터셋

NSAIDs 및 cephalosporin 계열 약물의 알레르기 교차발생을 예방하기 위한 회피범위를 검토하여, 서울대학교병원에서 사용중인 약물에 맞게 그룹별 데이터셋을 작성하였다. NSAIDs의 경우 기존에는 butylprazolidines, acetic acid, oxicam, propionic acid, fenamates 및 coxibs는 각각 ATC 코드가 달라서, NSAIDs 중 한 종류에 대한 약물이상반응 과거력이 의무기록에 등록되어 있어도, 새로운 NSAIDs를 처방할 때 경고창이 발생하지 않았다. 또한 aspirin의 경우, NSAIDs와 ATC 코드가 달라서 NSAIDs에 과민반응 과거력이 있는 환자에게 aspirin을 처방해도 경고창이 발생하지 않았다. 개선 이후에는 구조에 의한 교차반응을 고려하여, NSAIDs 중에서 butylprazolidines, acetic acid, oxicam, propionic acid, fenamates는 포함시키고, cyclo-oxygenase-2 (COX-2)만 선택적으로 저해하는 coxibs는 제외시켰다. Beta-lactam의 경우 동일한 R1 side chain을 공유하는 경우 교차반응 가능성이 있으므로, cephalosporin, benzylpenicil-lin, penicillin, nafcillin, piperacillin 등은 포함시키고, mono-bactam 및 carbapenem은 제외시켰다(표 1, 2).

Table 1 . Master set of NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs).

NSAIDs

InclusionExclusion


ATC codeDrug nameATC codeDrug name
B01AC06AspirinM01AH01Celecoxib
B01AC30Aspirin/ClopidogrelM01AH01Etoricoxib
B01AC30Aspirin/DipyridamolM01AH07Polmacoxib
M01AB01Indomethacin
M01AB08Etodolac
M01AB15Ketorolac
M01AB16Aceclofenac
M01AC01Piroxicam
M01AC06Meloxicam
M01AELoxoprofen
M01AEPelubiprofen
M01AEZaltoprofen
M01AE01Ibuprofen
M01AE02Naproxen
M01AE03Ketoprofen
M01AE14Dexibuprofen
M01AE17Dexketoprofen
M01AE51Ibuprofen
M01AE52Naproxen/Esomeprazole
M01AX01Nabumetone
M01AX22Morniflumate
M02AA07Piroxicam
M02AA10Ketoprofen
N02AJ09Ibuprofen/Codeine/Acetaminophen
S01BC03Diclofenac
S01BC11Bromfenac


Table 2 . Master set of beta-lactam antibiotics.

Beta-lactam antibiotics

InclusionExclusion


ATC codeDrug nameATC codeDrug name
J01DB1st generation cephalosporinJ01DFMonobactam
J01DC2nd generation cephalosporinJ01DHCarbapenem
J01DD3rd generation cephalosporin
J01DE4th generation cephalosporin
J01DICeftolozane and beta-lactamase inhibitor
J01CABroad spectrum penicillin
J01CEBenzathine benzylpenicillin
J01CFNafcillin
J01CRPiperacillin and beta-lactamase inhibitor


2. 경고창 발생 변화 및 약물알레르기 재발 분석

개선 효과를 확인하기 위해서 경고창 발생건 및 약물알레르기 재발건수를 분석하고, 의료진을 대상으로 한 설문조사를 시행하였다. 처방 시스템 개선 전 6개월간 월 평균 10,474건의 경고창이 발생하였으나, 개선 후 6개월간 월 평균 경고창 발생건수는 1,060건으로 90%의 경고창 발생 건수가 감소하는 것을 확인하였다(p < 0.05). 약물알레르기 재발건수도 처방 시스템 개선 전 6개월간 57건에서, 개선 후 27건으로 약 53% 감소하는 효과를 확인하였다(표 3).

Table 3 . Number of alerts and allergy recurrence before and after the system improvement.

Before the improvementChange after 6 monthsChange in percentagep-value
Average number of alerts per mon in six months (range)10,474 (8,921-11,658)1,076 (936-1,205)90%< 0.05
Number of allergy recurrence in six months572753%N/A


3. 처방경고시스템 임상 활용 및 만족도 조사

개선된 약물 이상반응 예방을 위한 처방 시스템에서 제공하는 정보에 만족하는지와 실제 진료에 도움이 되는지를 확인하기 위하여 진료의사를 대상으로 설문조사를 시행하였다(표 4). 본 시스템에서 제공하는 정보에 만족하는지에 대한 조사 결과는 개선 전 평균 3.48점에서 개선 6개월 후 평균 4.15점으로 유의하게 증가하였다(p < 0.05). 또한 진료에 도움이 되는지에 대한 조사 결과 개선 전 평균 3.80점에서 개선 6개월 후 평균 4.33점으로 유의하게 증가하였다(p < 0.05) (그림 2).

Table 4 . Survey questions about physician satisfaction and improvement in patient care.

QuestionsAnswerCorresponding points
Are you satisfied with the prescription system to prevent adverse drug reactions?Very satisfied5
Somewhat satisfied4
Neither satisfied nor dissatisfied3
Somewhat dissatisfied2
Very dissatisfied1
Is the prescription system helpful in preventing adverse drug reactions?Very helpful5
Somewhat helpful4
Neither helpful nor unhelpful3
Somewhat unhelpful2
Very unhelpful1


Figure 2. Survey results before the improvement and change after six months.

고 찰

약물이상반응의 빈도는 드물지만 발생하면 사망 및 후유증 등 치명적인 결과를 초래할 수 있으므로 예방이 필요하다.2) 유전체를 이용한 예방 등이 연구되고 있으나 대부분의 경우 1차적인 예방은 거의 불가능하다. 이러한 한계로 약물이상반응을 예방하기 위한 활동은 대부분 과거력이 있는 환자에서 재발을 예방하는 것을 목적으로 한다.3)

약물이상반응은 어느 환자에게서나 해당 약의 기전에 의해 발생하는 type A 반응과 특수한 환자 요인에 의해 발생하는 type B 반응으로 나눌 수 있다. Type B 반응은 상대적으로 드물지만 아나필락시스, 중증피부유해반응과 같이 심각한 이상반응을 발생시킬 수 있으며, type B의 경우 특정 개인의 과거력이 더욱 중요하다.7) 이러한 type B 약물이상반응을 예방하기 위해서는 동일한 약물 외에도 교차반응 가능성이 있는 같은 계열의 다른 약물 처방에 대한 경고를 제공하는 것이 중요하다. 교차반응으로 약물알레르기의 재발 위험이 있으나 경고가 생성되지 않는 약물을 처방할 경우 진료의사는 약물알레르기에 대한 경고를 받지 못하였기에 위험을 간과하고 이는 환자에게 심각한 결과를 초래할 가능성이 높다.8) 실제로 지난 10년간(2009-2018) 서울대학교병원 약물안전센터의 내부자료를 분석한 결과, 동일한 약물에 의해 발생한 약물알레르기에 비하여 같은 계열의 다른 약물에 의해 발생한 약물알레르기 증상이 더 위중하였고(moderate to severe symptoms: 77.2% vs. 54.6%, p <0.05) 심각한 결과를 초래하는 경우가 많았다(serious adverse reaction: 32.9% vs. 17.8%, p < 0.05).

약물이상반응 예방을 위해서 과거력 확인은 가장 중요한 부분 중 하나이기 때문에 서울대학교병원에서는 약물이상반응의 재발 예방을 위해 보고된 모든 약물이상반응 사례에 대하여 유사약물을 처방할 경우 경고창이 발생하고 사유를 입력해야만 처방이 가능하다.9,10) 하지만 기존의 시스템에서는 경고가 발생하는 범위가 ATC Classification System 4th level에 따라 chemical subgroup으로 기준으로 하기 때문에 일률적으로 경고창을 발생하고 있다. 또한 약물에 따라서는 교차반응에 의한 약물알레르기 재발을 위해 3rd level, pharmacological subgroup까지 회피해야 할 필요가 있으나 이에 대한 정보를 제공하지 못하고 있다. 예를 들어, cefazolin (J01DB04)에 과민반응이 발생한 경우 J01DB (First-generation cephalosporins) 뿐 아니라 J01DC (Se-cond-generation cephalosporins), J01DD (Third-generation ce-phalosporins), J01DE (Fourth-generation cephalosporins)의 약물들 모두 교차반응이 발생할 위험이 있으므로 주의해야 하나 현재 처방시스템에서는 이에 대한 경고를 주지 못하고 있다. 따라서 지난 10년간 서울대학교병원 약물안전센터에 보고된 대표적인 중증약물이상반응인 아나필락시스 사례들을 확인하였고, 이들 사례 중 다빈도로 처방된 약물 그룹인 NSAIDs 및 cephalo-sporin 계열을 우선적으로 선택하여 교차반응을 고려한 데이터셋을 작성하였다. 또한 기존 시스템에서는 모든 신고 사례에 대하여 경고창이 발생하여 의료진의 주목도가 낮다는 문제점을 개선하기 위하여 임상적으로 중요한 경우에만 경고를 제공할 수 있도록 시스템을 개선하였다. 이러한 개선활동을 통해서 경고창 발생 건수는 감소하였으며, 약물 알레르기 재발건수도 줄어들었으며, 진료의사의 만족도는 증가하였다.

다만 본 연구는 6개월의 짧은 기간만을 관찰하였기에 장기간의 효과를 평가할 수 없다는 한계가 있다. 또한 비교 대상이 시스템 개선이 없는 현재의 대조군이 아닌 과거자료였으므로 시간 변화에 의한 비뚤림(bias)의 가능성이 있으나 회상(recall)이 아닌 일관된 방법으로 보고된 자료를 사용하여 이를 최소화하였다. 또 약물이상반응의 재발은 처방에 비해 대단히 적게 발생하므로 비록 절반 이상 감소하였다 하더라도 발생률로 보았을 때 통계적으로 유의한 차이를 나타내지는 않았다. 의료진 만족도 역시 자발적으로 설문에 참여한 답변을 집계한 것으로 본 연구에 호의적인 편향을 나타내었을 가능성이 있다.

현재 사용중인 대부분의 임상의사결정지원체계는 최대 90%의 처방에서 경고를 발생하는 것 알려져 있다. 이러한 경우, 진료 시 정보를 무시(override)할 가능성이 높아지며 이는 경고피로(alert fatigue)로 이어진다.11) 따라서 처방에 대한 경고는 필수적이고 중요한 정보만을 전달하도록 제한하는 것이 필요하다. 본 연구에서는 개선된 약물이상반응 예방을 위한 처방 시스템을 통해 진료의사 만족도가 증가하였고, 불필요한 경고창을 감소시켰으며, 이로 인하여 짧은 관찰기간이지만 약물 알레르기 재발이 감소되는 것을 확인하였다. 향후 약물이상반응에 대한 새로운 연구결과에 따라 cephalosporin 계열 항생제와 NSAIDs 외에도 교차반응 및 임상적으로 별도 관리가 필요한 약물에 대해 데이터셋을 추가 확장하고, 의료진과의 주기적인 피드백을 통하여 신뢰할 수 있는 정보를 신속하게 제공할 수 있는 약물이상반응 예방시스템으로 지속 발전할 수 있을 것이다.

감사의 말씀

본 연구는 2020년도 식품의약품안전처의 지역의약품안전센터 운영예산으로 수행되었으며 이에 감사드립니다.

Fig 1.

Figure 1.Algorithm for alert warning system before and after the system improvement.
Pharmacoepidemiology and Risk Management 2021; 13: 24-29https://doi.org/10.56142/2021.13.1.24

Fig 2.

Figure 2.Survey results before the improvement and change after six months.
Pharmacoepidemiology and Risk Management 2021; 13: 24-29https://doi.org/10.56142/2021.13.1.24

Table 1 Master set of NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs)

NSAIDs

InclusionExclusion


ATC codeDrug nameATC codeDrug name
B01AC06AspirinM01AH01Celecoxib
B01AC30Aspirin/ClopidogrelM01AH01Etoricoxib
B01AC30Aspirin/DipyridamolM01AH07Polmacoxib
M01AB01Indomethacin
M01AB08Etodolac
M01AB15Ketorolac
M01AB16Aceclofenac
M01AC01Piroxicam
M01AC06Meloxicam
M01AELoxoprofen
M01AEPelubiprofen
M01AEZaltoprofen
M01AE01Ibuprofen
M01AE02Naproxen
M01AE03Ketoprofen
M01AE14Dexibuprofen
M01AE17Dexketoprofen
M01AE51Ibuprofen
M01AE52Naproxen/Esomeprazole
M01AX01Nabumetone
M01AX22Morniflumate
M02AA07Piroxicam
M02AA10Ketoprofen
N02AJ09Ibuprofen/Codeine/Acetaminophen
S01BC03Diclofenac
S01BC11Bromfenac

Table 2 Master set of beta-lactam antibiotics

Beta-lactam antibiotics

InclusionExclusion


ATC codeDrug nameATC codeDrug name
J01DB1st generation cephalosporinJ01DFMonobactam
J01DC2nd generation cephalosporinJ01DHCarbapenem
J01DD3rd generation cephalosporin
J01DE4th generation cephalosporin
J01DICeftolozane and beta-lactamase inhibitor
J01CABroad spectrum penicillin
J01CEBenzathine benzylpenicillin
J01CFNafcillin
J01CRPiperacillin and beta-lactamase inhibitor

Table 3 Number of alerts and allergy recurrence before and after the system improvement

Before the improvementChange after 6 monthsChange in percentagep-value
Average number of alerts per mon in six months (range)10,474 (8,921-11,658)1,076 (936-1,205)90%< 0.05
Number of allergy recurrence in six months572753%N/A

Table 4 Survey questions about physician satisfaction and improvement in patient care

QuestionsAnswerCorresponding points
Are you satisfied with the prescription system to prevent adverse drug reactions?Very satisfied5
Somewhat satisfied4
Neither satisfied nor dissatisfied3
Somewhat dissatisfied2
Very dissatisfied1
Is the prescription system helpful in preventing adverse drug reactions?Very helpful5
Somewhat helpful4
Neither helpful nor unhelpful3
Somewhat unhelpful2
Very unhelpful1

References

  1. ASHP guidelines on adverse drug reaction monitoring and reporting. American Society of Hospital Pharmacy. Am J Health Syst Pharm. 1995 ; 52 : 417-9.
    Pubmed CrossRef
  2. Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med. 1994 ; 331 : 1272-85.
    Pubmed CrossRef
  3. Légat L, Van Laere S, Nyssen M, Steurbaut S, Dupont AG, Cornu P. Clinical Decision Support Systems for Drug Allergy Checking: Systematic Review. J Med Internet Res. 2018 ; 20 : e258.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  4. Turgeon J, Michaud V. Clinical decision support systems: great promises for better management of patients' drug therapy. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2016 ; 12 : 993-5.
    Pubmed CrossRef
  5. Saxon A, Adelman DC, Patel A, Hajdu R, Calandra GB. Imipenem cross-reactivity with penicillin in humans. J Allergy Clin Immunol. 1988 ; 82 : 213-7.
    Pubmed CrossRef
  6. Ancker JS, Edwards A, Nosal S, Hauser D, Mauer E, Kaushal R; with the HI. Effects of workload, work complexity, and repeated alerts on alert fatigue in a clinical decision support system. BMC Medical Informatics and Decision Making. 2017 ; 17 : 36-6.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  7. Executive summary of disease management of drug hyper-sensitivity: a practice parameter. Joint Task Force on Practice Parameters, the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol. 1999 ; 83 : 665-700.
    Pubmed CrossRef
  8. Pumphrey RS, Davis S. Under-reporting of antibiotic anaphylaxis may put patients at risk. Lancet. 1999 ; 353 : 1157-8.
    Pubmed CrossRef
  9. Hsieh TC, Kuperman GJ, Jaggi T, Hojnowski-Diaz P, Fiskio J, Williams DH, Bates DW, Gandhi TK. Characteristics and consequences of drug allergy alert overrides in a computerized physician order entry system. Journal of the American Medical Informatics Association :. JAMIA. 2004 ; 11 : 482-91.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  10. Khan DA, Solensky R. Drug allergy. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2010 ; 125 : S126-37.e121.
    Pubmed CrossRef
  11. Sutton RT, Pincock D, Baumgart DC, Sadowski DC, Fedorak RN, Kroeker KI. An overview of clinical decision support systems: benefits, risks, and strategies for success. NPJ Digital Medicine. 2020 ; 3 : 1-10.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
Korean Society for Pharmacoepidemiology and Risk Management

Vol.16 No.2
September, 2024

eISSN 2982-5954

Frequency: Bimonthly

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